創(chuàng)傷后抗菌藥物預(yù)防性使用策略

陳俊健，都定元，梁華平，向小勇

隨著社會(huì)的發(fā)展，創(chuàng)傷已成為了第三世界國(guó)家死亡和致殘的主要原因，這也對(duì)醫(yī)療救治提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。創(chuàng)傷傷口都是污染傷口，一項(xiàng)來(lái)自第三軍醫(yī)大學(xué)野戰(zhàn)外科研究所的創(chuàng)傷細(xì)菌學(xué)調(diào)查表明，在創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)，清創(chuàng)前的早期傷口細(xì)菌種類(lèi)繁雜，可檢出需氧菌29種，厭氧菌16種，這些細(xì)菌與作戰(zhàn)區(qū)土壤的細(xì)菌相似。而清創(chuàng)后傷口細(xì)菌種類(lèi)數(shù)量減少，但陽(yáng)性率仍高達(dá)66.7%～75%。感染是創(chuàng)傷后公認(rèn)的并發(fā)癥［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，軟組織創(chuàng)傷傷口的感染率約為12%，結(jié)腸傷約為8%，多發(fā)傷并伴股骨開(kāi)放性骨折約為90%，創(chuàng)傷性頭皮裂開(kāi)有90%發(fā)生顱內(nèi)感染［2］，創(chuàng)傷后并發(fā)膿胸的發(fā)病率為2%～25%［3］。感染不僅取決于傷口部位，而且與傷口的類(lèi)型有關(guān)，如腹部刀傷的感染率為50%［4］，結(jié)腸火器傷感染率可達(dá)58%。在臨床工作中，創(chuàng)傷感染預(yù)防與治療的基本原則仍然是積極處理創(chuàng)面，合理應(yīng)用抗菌藥物及對(duì)癥、支持治療。本文就創(chuàng)傷后預(yù)防性使用抗菌藥物的策略做一綜述。

1 給藥時(shí)機(jī)

大量研究表明抗感染最關(guān)鍵的措施是傷后6～8h即實(shí)施早期清創(chuàng)。盡管抗菌藥物的應(yīng)用不能替代清創(chuàng)術(shù)，但可能由于惡劣環(huán)境以及運(yùn)送工具的限制，相當(dāng)一部分傷員可能延遲初期外科處理的時(shí)間，因此早期抗感染的治療顯得極為重要。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，傷后1h應(yīng)用抗菌藥物可以控制傷后12h內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)，從而為清創(chuàng)贏得時(shí)間。也有文獻(xiàn)報(bào)道在傷后2h對(duì)金黃色葡萄球菌污染傷后的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給予青霉素，90%的傷口沒(méi)有發(fā)生感染。Fullen等［5］對(duì)穿透性腹部損傷的回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前就使用抗菌藥物則術(shù)后感染并發(fā)癥為7%，而術(shù)中和術(shù)后才使用的其并發(fā)癥依次為33%、30%。Bosman等［6］的一項(xiàng)meta分析顯示，在1 241例安放胸導(dǎo)管的胸部創(chuàng)傷患者中，669例預(yù)防性使用抗菌藥物，572例未使用，膿胸的發(fā)病率分別為2.1%和6.8%，meta分析表明在這些患者中預(yù)防性使用抗菌藥物后發(fā)生膿胸的風(fēng)險(xiǎn)要比不使用者大約低3倍(OR為0.32，95%CI為0.17～0.61)。以上的實(shí)驗(yàn)研究均證明了創(chuàng)傷后盡早使用抗菌藥物的優(yōu)越性，即減少感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于預(yù)防性使用抗菌藥物的具體時(shí)間，Hospenthal等［7］推薦在創(chuàng)傷后3h內(nèi)，應(yīng)盡快給予單劑量口服、靜脈或肌肉注射抗菌藥物。有關(guān)研究顯示在軟組織受傷3h后，對(duì)污染傷口預(yù)防性使用抗菌藥物沒(méi)有治療價(jià)值，其原因是傷口處外滲的纖維蛋白能夠包繞入侵的細(xì)菌并且形成一種抗菌藥物所不能穿越的屏障。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，傷后3h之內(nèi)是預(yù)防用藥的“黃金時(shí)間”，在這一期間又是機(jī)體急性反應(yīng)期，局部的充血反應(yīng)有利于藥物的彌散并發(fā)揮其抑菌或殺菌作用。

2 抗菌藥物選擇

創(chuàng)傷后抗菌藥物使用指征有:根據(jù)污染最重的部位選擇使用抗菌藥物;僅累及軟組織的小傷口未行外科處理、最大徑不超過(guò)2cm，沒(méi)有明顯的感染時(shí)，可采用單劑量抗菌藥物治療;眼部、脊柱或腦部有異物存留應(yīng)接受抗菌藥物治療。不同部位的創(chuàng)傷，感染病原菌的種類(lèi)是有差異的，如腹部創(chuàng)傷后，病原菌幾乎都來(lái)自腸道，其中很大一部分感染是需氧菌和厭氧菌協(xié)同引起的混合感染，為此就應(yīng)選擇能同時(shí)覆蓋需氧菌和厭氧菌的抗菌藥物或抗菌藥物配伍。所以，創(chuàng)傷后選擇抗菌藥物的種類(lèi)應(yīng)具備下述條件:要有針對(duì)性，組織穿透能力要強(qiáng)，臨床證實(shí)有效且安全。當(dāng)然，創(chuàng)傷后選擇預(yù)防性使用抗菌藥物的種類(lèi)不是越多越好，應(yīng)視情況而定。Velmahos等［8］認(rèn)為，創(chuàng)傷后使用單一抗菌藥物(時(shí)間＜24h)與多種抗菌藥物(時(shí)間＞24h)對(duì)膿毒癥的發(fā)生率(41%:42%，P=1.0)、器官衰竭(37%:50%，P=0.18)、住院時(shí)長(zhǎng)［(26±3)d:(28±2)d，P=0.53)、死亡率(7%:12%，P=0.52)沒(méi)有差別。有關(guān)抗菌藥物劑量的選擇，研究發(fā)現(xiàn)不足或過(guò)量使用抗菌藥物會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，從而并發(fā)各種耐藥菌感染，例如:呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，導(dǎo)管相關(guān)性感染以及真菌感染等。綜上，創(chuàng)傷后預(yù)防性使用抗菌藥物初次應(yīng)使用最大允許劑量。

有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，創(chuàng)傷后英軍要求使用相對(duì)窄譜抗菌藥物，而在美軍中對(duì)于不能及時(shí)行外科處理的創(chuàng)傷患者則建議選用廣譜抗菌藥物［9］。馬島戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)英軍要求所有開(kāi)放性傷口的傷員均靜脈注射氨芐青霉素，頭部貫通傷加用磺胺二甲嘧啶，腹部傷靜注慶大霉素加甲硝唑。海灣戰(zhàn)爭(zhēng)中多國(guó)部隊(duì)傷員傷后均給予芐基青霉素，傷后10～20h入院后給予氟氯苯甲基異唑青霉素。其目的就是為了減少創(chuàng)傷后感染的發(fā)病率。近來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)推薦預(yù)防性使用抗菌藥物的種類(lèi)和劑量見(jiàn)表1。

表1 創(chuàng)傷后預(yù)防性使用抗菌藥物的種類(lèi)、劑量及療程

3 療程

創(chuàng)傷后預(yù)防性使用抗菌藥物的傳統(tǒng)觀點(diǎn)是1周左右。也有學(xué)者主張短時(shí)療法，即給予抗菌藥物的時(shí)間由5～7d減少為3d或1d，甚至1個(gè)預(yù)防劑量。研究發(fā)現(xiàn)傷后長(zhǎng)期給予抗菌藥物預(yù)防感染并不能帶來(lái)益處，Teixeira等［18］研究表明，在腹部創(chuàng)傷中短時(shí)(≤24h)預(yù)防性使用抗菌藥物與長(zhǎng)期(＞24h)給予抗菌藥物預(yù)防，兩者的并發(fā)癥沒(méi)有差異。嚴(yán)重創(chuàng)傷也并不是延長(zhǎng)預(yù)防性使用抗菌藥物的一個(gè)理由，Velmahos等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重創(chuàng)傷中預(yù)防性使用一種以上抗菌藥物且使用時(shí)間＞24h，這對(duì)患者發(fā)生器官衰竭和膿毒癥并不能起到預(yù)防作用，也不能減少其死亡率，相反，增加了病人感染耐藥菌的可能性(OR為2.13，95%CI為1.22－3.74，P=0.008)。不同部位的創(chuàng)傷，預(yù)防性使用抗菌藥物的療程有所不同。相關(guān)文獻(xiàn)推薦預(yù)防性使用抗菌藥物的療程見(jiàn)表1。

4 給藥途徑

創(chuàng)傷后的患者應(yīng)靜脈注射抗菌藥物，尤其在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者中，靜脈推注抗菌藥物優(yōu)于肌肉注射［7］。當(dāng)然，不是所有的創(chuàng)傷患者都需要全身用藥，D’Avignon等［20］認(rèn)為，燒傷的患者就不需要全身用藥，除非明確有全身感染或者合并有其他創(chuàng)傷。有學(xué)者認(rèn)為局部用藥優(yōu)于全身用藥，因?yàn)槠漭^少受體內(nèi)代謝的影響，發(fā)生全身過(guò)敏反應(yīng)和毒副作用的概率也明顯減少，還可以避免因全身使用抗菌藥物所導(dǎo)致的菌群失調(diào)，尤其適合于清除定植在皮膚局部的細(xì)菌，例如將抗菌藥物粉末直接敷于傷口能達(dá)到更高的藥物濃度水平和更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。美軍在處理珍珠港事件中受傷傷員時(shí)，除強(qiáng)調(diào)早期清創(chuàng)外，就規(guī)定了創(chuàng)面常規(guī)使用磺胺藥物，使感染率大為降低。自此以后美軍背包中都隨帶磺胺粉。深度燒傷的患者除血管栓塞外，血循環(huán)障礙波及的范圍甚廣，全身用藥后有效劑量無(wú)法到達(dá)局部，改用局部用藥可收到一定效果。為此研制了不少燒傷創(chuàng)面用藥，如磺胺嘧啶銀(鋅)、1﹪慶大霉素等。D’Avignon推薦對(duì)燒傷的患者應(yīng)濕敷磺胺嘧啶銀或醋酸磺胺米隆［20］。在越南戰(zhàn)爭(zhēng)中，美軍對(duì)一些不能早期清創(chuàng)的傷員給予抗菌藥物(包括用四環(huán)素或新霉素、桿菌肽、多黏菌素等)局部噴霧，與沒(méi)有用藥的傷員比較，傷口感染率也明顯降低(由39%降至16.3%)。所以，局部用藥只要合理，是可以奏效的。藥物選擇可先考慮那些不準(zhǔn)備全身使用的藥物，但要注意濃度不能太高，所用的創(chuàng)面不宜過(guò)大，以免藥物吸收中毒。此外，膿腫、腹腔內(nèi)用藥、氣道霧化等也是局部用藥的不同形式。近年使用藥物控制釋放技術(shù)將抗菌藥物制成可生物分解的多聚體，國(guó)外在創(chuàng)面抗菌藥物緩釋膠囊的研究方面已取得了一定的進(jìn)展，其優(yōu)點(diǎn)是局部高濃度、高效、不良反應(yīng)小，不足之處是局部給藥難以達(dá)到傷道深部，因此有人建議全身和局部用藥相結(jié)合，效果更好。

創(chuàng)傷后感染由多因素造成，包括受損機(jī)體的免疫反應(yīng)以及損傷的環(huán)境、機(jī)制和部位等，預(yù)防性使用抗菌藥物就是為了減少創(chuàng)傷后的感染及其并發(fā)癥，用藥應(yīng)基于實(shí)踐指南選擇使用抗菌藥物。若發(fā)生感染，在細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)之前，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)乜咕V經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物，同時(shí)避免不必要的經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗菌藥物的使用［7］，因?yàn)椴缓侠淼念A(yù)防性抗菌藥物也會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的發(fā)生。Schnuriger等［21］研究發(fā)現(xiàn)，大約50%病人由于接受了不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療，導(dǎo)致腸桿菌對(duì)氨芐西林舒巴克坦產(chǎn)生很高的耐藥性。在診療過(guò)程中，抗菌藥物的合理運(yùn)用需具體情況具體分析，根據(jù)不同的環(huán)境和個(gè)體情況制定出相應(yīng)的治療方案，同時(shí)注意到藥物種類(lèi)、療程、劑量以及給藥時(shí)機(jī)等。綜上，合理的選擇和使用抗菌藥物能夠減少藥物副作用和細(xì)菌耐藥的發(fā)生，縮短住院日，節(jié)約醫(yī)療資源。

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