整合素α5β1在胃癌中的研究進展

馬衛(wèi)軍，齊潔敏，李 桃

(承德醫(yī)學院，河北承德 067000)

腫瘤嚴重危害著我國人民的生命與健康,近20年來，腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐漸上升,而發(fā)病年齡下降,死亡率在整個疾病譜中占第2位,僅次于心腦血管疾病，在惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率和死亡率一直居首位[1]。迄今為止，腫瘤病因還不完全清楚,局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移所造成的治療上的困難更是困擾國內(nèi)外學者的一大難題。隨著人們對它在分子、基因水平上的深入研究,逐漸發(fā)現(xiàn)作用在細胞之間的黏附分子在腫瘤的各個階段中發(fā)揮著作用,其中整合素α5β1在腫瘤的生成、浸潤、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管的生成過程中發(fā)揮的作用引起了研究者高度重視。

1 整合素α5β1的結(jié)構(gòu)和功能

整合素(integrin)最早由Richand于1987年提出，是廣泛存在于細胞表面的一類細胞黏附分子，主要介導細胞之間、細胞與細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)間的黏附，在胚胎發(fā)育、細胞分化、組織修復(fù)、凝血等方面起重要作用。整合素分子都是由α和β兩條靠非共價鍵連接形成的異源雙體跨膜糖蛋白[2]。至今已證明，存在9種β亞基、18種α亞基及它們通過非共價連接形成的至少24 種成員的整合素家族[3-4]。α亞基和β亞基均由氨基末端的胞外區(qū)、疏水跨膜區(qū)和羧基末端胞內(nèi)區(qū)組成(只有β4亞基有長的胞內(nèi)區(qū))。由α和β亞單位的胞外區(qū)組成球狀頭部是整合素分子的胞外配體結(jié)合部位，α亞基與配體的識別有關(guān)，β亞基則將信號傳導至細胞骨架。跨膜區(qū)形成了整合素分子的柄狀部分，胞內(nèi)區(qū)與細胞骨架相連。

整合素α5β1是由α5和β1兩亞基結(jié)合而成的異二聚體，α5亞基基因位于12號染色體12q11，β1亞基基因位于10號染色體10p11.2，在合成時由各自轉(zhuǎn)錄mRNA翻譯為α5亞基和β1亞基后，再組裝為整合素α5β1。整合素α5β1可與ECM的主要組成成分纖維結(jié)合蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)結(jié)構(gòu)中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Oly-Asp，RGD)序列結(jié)合。細胞表面的α5β1與配體FN結(jié)合后，將胞內(nèi)細胞骨架成分定位于局部的黏著位點，并引起一系列胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，影響細胞運動等生物學功能，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[5]。

2 整合素α5β1在惡性腫瘤中的表達

在許多惡性腫瘤組織中均可發(fā)現(xiàn)整合素α5β1的異常。Arboleda等[6]發(fā)現(xiàn)，整合素α5β1蛋白表達的上調(diào)可增加癌細胞的侵襲性。整合素α5β1在肝癌、肺癌、腸癌等腫瘤細胞中都有表達，其蛋白表達水平或極性分布，隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展而變化，這可能與腫瘤的細胞起源、惡性程度和α5β1作用的多樣性相關(guān)。方新初等[7]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染α5β1基因的肝癌細胞呈現(xiàn)α5β1整合蛋白過度表達，顯著增加了其對Fn/Ln的黏附能力及其向ECM遷移的能力。Gong等[8]在體外研究發(fā)現(xiàn)，整合蛋白α5β1過度表達的大腸癌細胞，其侵襲和轉(zhuǎn)移能力顯著增強，且呈現(xiàn)高度惡性表型。Han等[9]研究顯示，α5β1激活了與細胞存活和細胞周期生長相關(guān)的信號通路，從而促進了非小細胞肺癌(NSCLC)細胞的生長及增殖。韋德英等[10]發(fā)現(xiàn)，人卵巢癌SKOV3細胞高轉(zhuǎn)移亞克隆SKOV3-S1細胞中整合素α5β1為高表達。也有研究發(fā)現(xiàn)[11]，整合蛋白α5β1在胃癌組織中的表達呈上調(diào)趨勢，且主要與其侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外，整合素α5β1與乳腺癌、神經(jīng)母細胞瘤、黑素瘤等的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移也存在相關(guān)性。

3 整合素α5β1與胃癌浸潤轉(zhuǎn)移

3.1 整合素α5β1與信號轉(zhuǎn)導 整合素的胞外區(qū)與ECM相連，胞內(nèi)區(qū)則與細胞骨架相接，形成焦點黏附物，并介導細胞內(nèi)外信號的傳遞。ECM-整合素-細胞骨架蛋白所構(gòu)成的焦點黏附物是整合素信號轉(zhuǎn)導的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，許多信號蛋白通過與焦點黏附物結(jié)合，在整合素介導的信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮作用。整合素α5β1可通過兩條途徑傳遞信號:一條是由內(nèi)向外的信號轉(zhuǎn)導，細胞內(nèi)的信號調(diào)節(jié)整合素與其配體的親和力和活性狀態(tài);另一條途徑是由外向內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導，整合素與其配體結(jié)合后向細胞內(nèi)傳遞信號。整合素α5β1通過引起一系列胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，影響細胞運動等生物學功能，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。

3.2 整合素α5β1與黏附 整合素的黏附功能決定了其在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中不可替代的地位。首先，整合素使胃癌同質(zhì)性黏附下降。同質(zhì)性黏附是指同種細胞與細胞之間的黏附,主要由存在于表面的黏附分子(CAM)所介導。同質(zhì)性黏附下降促使腫瘤細胞易于從瘤體上脫落。其次，整合素使胃癌異質(zhì)性黏附增強。異質(zhì)性黏附是指腫瘤細胞與宿主非腫瘤細胞之間的黏附。腫瘤細胞一旦離開母體，侵襲到基底膜就遇到基質(zhì)和宿主細胞，異質(zhì)黏附在這個過程中占主要地位，整合素α5β1可與基質(zhì)中的纖維黏連蛋白結(jié)合，因此，在腫瘤細胞的異質(zhì)黏附中起關(guān)鍵作用。有研究顯示，整合蛋白αVβ3和αVβ5在人胃癌組織中的表達陽性率分別為32%和37%，且均與胃癌漿膜浸潤相關(guān)，而整合蛋白α5β1在人胃癌組織中的表達及意義的研究不多。

3.3 整合素α5β1與凋亡 整合素α5β1介導的細胞凋亡在調(diào)控腫瘤細胞的凋亡過程中發(fā)揮著重要作用,細胞凋亡是細胞的主動死亡過程，凋亡信號的啟動機制喪失是腫瘤形成的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)[12]，抑癌基因 p16誘導腫瘤細胞凋亡的機制是通過下調(diào)整合素α5β1的表達，抑制依賴細胞周期蛋白激酶復(fù)合物的活性，以及完成G1期所必需基質(zhì)的磷酸化。

3.4 整合素α5β1與血管生成 血管生成是腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移過程中最重要的一個環(huán)節(jié)。幾乎所有的βl亞族整合素在血管內(nèi)皮細胞均有表達。在腫瘤血管發(fā)生時，伴隨著內(nèi)皮細胞整合素α5β1表達上調(diào)，整合素α5β1在新生血管內(nèi)皮細胞中表達增強。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)，整合素α5β1與其配體纖維黏連蛋白結(jié)合可上調(diào)血管的生長，導致腫瘤的生長。用整合素α5β1抑制劑能抑制腫瘤血管生成，導致在動物模型中的人腫瘤細胞退化，這說明了整合素α5β1與腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3.5 整合素α5β1與侵襲 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo-proteinase，MMP)能降解血管基底膜和內(nèi)皮細胞外基質(zhì),使內(nèi)皮細胞從血管壁上脫落,形成新生血管,促進腫瘤生長、浸潤與轉(zhuǎn)移,整合素α5β1通過參與調(diào)節(jié)MMP的分泌和活化，促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[14]。

4 小結(jié)與展望

胃癌是我國最常見、發(fā)病率和死亡率較高的腹腔惡性腫瘤，早期難以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)病人在就診時已為進展期，患者生活質(zhì)量及預(yù)后很差，尋找并鑒定有效的胃癌早期診斷的標志物和與胃癌浸潤、轉(zhuǎn)移相關(guān)指標具有重要的現(xiàn)實意義。腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移是一個多步驟、多因素參與的極其復(fù)雜的過程，找到特異性作用途徑來抑制轉(zhuǎn)移,或者切斷其作用機制中的某個環(huán)節(jié),將有可能有效阻止并控制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。整合素α5β1介導細胞與基質(zhì)、細胞與細胞相互作用，通過不同的機制參與腫瘤的整個發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移及凋亡的過程。深入研究α5β1在胃癌中的表達與功能，有助于進一步認識胃癌浸潤轉(zhuǎn)移的分子機制，且有可能為胃癌的診斷和預(yù)后判斷提供新的指標。

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