肝門部膽管癌診治進展

溫云隆，崔云甫

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院膽道胰腺外科, 哈爾濱 150086)

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCCA)亦稱為Klatskin瘤，是指發(fā)生在左肝管、右肝管、左右肝管分叉部和肝總管上段的惡性腫瘤，在膽管癌中發(fā)病率最高，約58%～70%[1]。由于腫瘤生長部位隱蔽，早期臨床表現不典型，手術切除率低，復發(fā)率高，預后較差。如何改進診斷方法及提高治療效果依然是國內外許多學者關注的焦點，本文就相關問題結合近年來文獻報道綜述如下。

1 臨床診斷

1.1 臨床表現和實驗室指標

HCCA早期多無明顯癥狀，偶爾伴隨一些非特異性的臨床表現，如腹部不適、食欲差或體重減輕等[2]。隨著腫瘤生長阻塞膽總管和(/或)左右肝管匯合部，可出現進行性加重的無痛性黃疸，多伴隨皮膚瘙癢、白陶土樣大便和尿色加深[3]。此外，約有10%的患者因合并急性膽管炎膽系感染伴有發(fā)熱。 糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)是最常用于診斷HCCA的血清腫瘤標志物。Silverman[4]等研究認為， 若CEA>5.2 ng/ml同時CA19-9>180 U/ml，對診斷HCCA的敏感度達100%，特異度為78.4%。

1.2 影像學檢查

近年來，影像診斷技術發(fā)展迅速，一些新的診斷技術如對比增強超聲(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)、CT三維(3D)成像等開始運用于臨床，為外科醫(yī)師術前評估病灶范圍、分期分型及設計手術方案提供了重要依據。

1.2.1 超聲

肝膽胰B超因其廉價并廣泛普及已成為梗阻性黃疸患者最常用的影像學檢查。近年來， CEUS已開始用于HCCA的臨床診斷，準確率可達93.8%[5]。此外，腔內超聲也發(fā)展迅速，在膽道造影時，通過內鏡的活檢孔置入微型超聲探頭并將其送至肝門部進行超聲探查，所提供的超聲圖像在評估膽管狹窄的良、惡性方面準確性達89%，評估可切除性方面達82%[6]。

1.2.2 CT

CT平掃及增強對HCCA的診斷和分期非常重要，尤其是增強CT可以評估門靜脈及肝動脈的侵犯情況[7]，為設計手術方案提供重要依據。CT平掃可以提供膽管梗阻部位、腫瘤沿膽管軸侵犯范圍、肝葉萎縮以及淋巴結和遠處轉移等信息。CT診斷HCCA的敏感度可達90%～100%[8]。近年來，CT三維(3D)成像技術引入到肝膽外科，通過建立三維(3D)肝臟模型[9],可以更加清晰、立體地顯示病灶部位及范圍，明確毗鄰關系，并大大減少掃描過程中病人因呼吸或疼痛等原因引起的偽影。利用3D圖像還可用于評估殘肝體積[10]，制定手術計劃和模擬手術[11]。在不遠的將來，術中3D導航手術也將應用到HCCA的手術中來。

1.2.3 MRI/MRCP

MRI/MRCP提供整個膽管樹系統的二維或三維圖像，為術前評估腫瘤侵犯膽管的長軸面提供重要依據。

1.3 分期

目前HCCA有幾種不同的分期系統。 Bismuth-Corlette分期(1992年修正)[12]是目前使用最廣泛的一種解剖分期，通過評估腫瘤的位置和沿膽道系統縱向侵犯程度來確定手術切除的范圍。該分期主要用于制定手術計劃，但缺乏手術前臨床應用價值。2010年美國腫瘤協會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)制定了第7版肝門部膽管腫瘤的TNM分級[13]，屬于一種病理分期系統，綜合了癌癥縱向擴散以及淋巴結和遠處轉移的情況。2001年修正的Blumgart術前T分期系統[14],綜合考慮膽道侵犯程度、血管受累和肝葉萎縮的情況，有助于預測患者的手術切除性、R0切除率和術后生存率，較有臨床實用價值。

2 治 療

2.1 外科治療

2.1.1 術前處理

2.1.1.1 術前膽道引流(biliary drainage, BD)

術前BD的目的：①降低膽紅素；②處理膽道感染；③明確膽管內腫瘤播散的范圍；④如果施行門靜脈栓塞術(portal vein embolization, PVE)，可提高肝臟增生的程度。術前BD的風險：①腫瘤種植擴散；②感染；③出血。目前術前BD尚未取得共識。2011年的一項研究顯示[15]，術前BD在臨床上并無任何價值。在數項前瞻性隨機調查研究中，術前常規(guī)行經皮肝穿刺膽汁引流(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)和經內鏡引流(endoscopic retrograde biliary drainage, ERBD)并無任何好處[16～19]。盡管如此，對于膽源性敗血癥、重度營養(yǎng)不良、低蛋白血癥的患者而言，術前BD是有一定價值的。

2.1.1.2 PVE

對肝功能減退且腫瘤有切除可能的患者，當其預期殘留肝臟小于原肝臟體積的40%時，應考慮行PVE[20]，以使殘留的肝組織代償性增生，降低術后肝衰竭的風險。

2.1.2 手術切除

2.1.2.1 擴大根治術

即聯合肝切除術，是HCCA患者的首選治療方式。HCCA常侵犯肝門區(qū)血管、神經和淋巴組織,并沿膽管粘膜下向近側膽管擴展,侵犯高位膽管和肝實質,發(fā)生肝十二指腸韌帶或更遠處的淋巴結轉移,因此需要切除受HCCA侵犯的肝組織、膽管及淋巴，以達到擴大切除范圍，提高R0切除率[21],降低復發(fā)率[22]。當前， HCCA擴大根治術已基本定型， 需要進行擴大肝切除、 尾狀葉切除、 肝外膽管切除、 肝門部淋巴清掃、肝十二指腸韌帶上血管“骨骼化”、廣泛切除肝十二指腸韌帶上的纖維脂肪組織、神經、淋巴及肝管空腸吻合術[23～25]。有時甚至行激進的手術如肝胰十二指腸切除術(hepato pancreatoduodenectomy, HPD)[26]或者擴大的肝膽管切除伴復雜的血管重建術[27]。根據Bismuth不同分型的HCCA患者，切除肝的范圍也有所不同[28，29]：部分Ⅰ型患者僅行肝門區(qū)“骨骼化”；Ⅱ型及部分Ⅰ型患者行侵犯肝組織切除加尾葉切除；Ⅲa型行右半肝或右三肝加尾葉切除；Ⅲb型行左半肝或左三肝加尾葉切除;Ⅳ型一般行右半肝或右三肝加尾葉切除。

2.1.2.2 姑息性手術

因腫瘤局部廣泛粘連、遠處轉移或嚴重的基礎疾病而無法手術的患者，可行經皮或經內鏡膽道支架置入術。手術膽道減壓只適用于在開腹手術時才發(fā)現腫瘤無法切除的患者[20]。

2.1.3 淋巴結清掃

區(qū)域淋巴結轉移較為常見，也是預示HCCA術后長期生存率的一個重要因素[20，22]。研究顯示如淋巴結轉移超過肝十二指腸韌帶旁淋巴結，患者其5年生存率則低至0～6%[30～32],因此，不推薦常規(guī)行擴大清掃超過肝十二指腸韌帶旁淋巴結之外的淋巴結。Rikkers[20]認為淋巴結受累超過肝十二指腸韌帶旁淋巴結之外的患者，無手術切除指征。

2.1.4 手術效果

直至20世紀末,對于HCCA患者,能夠得到治愈的仍然只是極少數的早期患者；對大多數病人，手術只能要求做到較少并發(fā)癥、較低死亡率并延長生存時間。是否殘留癌組織與淋巴結有無轉移是決定切除手術后長期生存的主要因素，但一味地追求R0切除而擴大切除范圍，必然增加手術風險和術后并發(fā)癥的發(fā)生，因此，如何兼顧根治性和安全性就成了外科治療HCCA的重要問題。正如董家鴻近年倡導的“精準肝切除”理念[33]，在徹底切除病灶的同時，追求剩余肝臟功能性體積最大化的目標，在病理學原則與生理學原則之間取得精準平衡。

2.2 輔助與新輔助治療

為了提高切除術后的效果，術前和術后的新輔助治療和輔助治療采用了多種方法，如化療、放療等，以及近年來發(fā)展迅速的精確放療、光動力療法和分子靶向治療等。 順鉑聯合吉西他濱的療效已在多項研究中得到肯定[34，35]。放療已經被用于輔助及新輔助治療，且近幾年精確放療開始運用于臨床，療效良好。近年來光動力療法開始用作切除術前的新輔助治療[36]，該方法是先注射光敏劑，然后通過經皮或內鏡用特殊波長的光照射腫瘤部位，選擇性殺傷腫瘤細胞。Neureiter等[37]研究肯定了光動力新輔助治療裝置的安全性和將腫瘤降期的可能性。此外，近幾年分子靶向治療發(fā)展迅速。膽管癌的腫瘤表達譜研究可以作為可能的治療靶點或者預測標志。表皮生長因子(epidermal growth factor receptor, EGFR)如ErbB2和(/或)ErbB1已證實在膽管癌細胞中表達[38],并且其抑制劑可能在膽管癌的治療中有用[39]。

3 總 結

HCCA的發(fā)病率不斷上升，不過相關研究仍不夠深入。HCCA早期病情隱匿，以梗阻性黃疸就診時已多為中晚期，要做到早期診斷仍很困難。HCCA最有效的治療方法仍然是手術治療，根治性切除是其唯一可能獲得治愈希望的方法,對無手術切除可能的患者，可考慮姑息性手術或者輔助與新輔助治療。對于輔助與新輔助治療的效果仍需進一步研究?？傊?，HCCA的治療應是多元化、多學科綜合治療，為了提高HCCA治療效果，需要以肝膽外科為中心的多學科共同努力。

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