2-氯-6-氟苯胺的合成研究

吳 浩，湯曉峰，孫崇魯

（浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，浙江寧波315000）

氯美昔布（Lumiracoxib COX-189，prexige）是新一高選擇性的COX-2抑制劑。氯美昔布作為骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銳痛和痛經(jīng)及緩解多種發(fā)熱和各種疼痛的長期治療藥物[1，2]，具有廣闊的市場前景。2-氯-6-氟苯胺是新型藥物氯美昔布的合成中間體，毒副作用較小，是一種優(yōu)良的藥物中間體。本文在綜合文獻(xiàn)[3，4]資料的基礎(chǔ)上，作出合理改進(jìn)和優(yōu)化，以鄰氟苯胺為原料，經(jīng)過乙?；?、磺?；苯?、脫乙酰基、氯取代，脫磺酰胺基得到氯美昔布中間體2-氯-6-氟苯胺。該方法所用各步原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作方便，收率高，以鄰氟苯胺計(jì)總收率可達(dá)29.8%，所得產(chǎn)品純度高，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

DHG-9123A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏試驗(yàn)設(shè)備有限公司）；85-2型恒溫磁力攪拌器（鞏義市英峪予華儀器廠）；JEOLFX-90Q核磁共振儀（美國瓦立安公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-52AA（上海亞榮生化儀器廠）；FTIR-8400型傅立葉紅外光譜儀（日本津島紅外公司）；WRS-IA數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海物理光學(xué)儀器廠生產(chǎn)）；TD調(diào)溫萬用電爐（河南鞏義市英峪豫華儀器廠）。

鄰氟苯胺，乙酸酐，濃H2SO4，濃HCl，NaOH，NaHSO4，NaAc，氯磺酸，乙酸乙酯，無水乙醇，二氯甲烷，氯仿等，以上所用試劑均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)操作

1.2.1 鄰氟乙酰苯胺的制備[4，5]稱取5.7g鄰氟苯胺于100mL三口燒瓶中，加入6.55g乙酸酐，加熱回流。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，冷卻結(jié)晶，抽濾，烘干，烘干時(shí)間約1d，保證足夠干燥，待下步反應(yīng)使用，收率84.6%。mp：77.0~77.4℃。1H NMR（DMSO）：δ=8.41（1H，CONH）；7.50（1H，苯環(huán)2位H）；7.20（3H，苯環(huán)3位,4位和5位H）；2.19（3H，CH3）。

1.2.2 3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯的制備[6]將制得的粗鄰氟乙酰苯胺10.7g置于100mL帶有NaOH尾氣吸收裝置的三口燒瓶中，冰浴冷卻到0℃，邊攪拌邊滴加氯磺酸。滴加完畢，油浴取代冰浴，在70℃下攪拌反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后停止加熱，靜置冷卻，倒入有碎冰塊的200mL燒杯中，并不斷攪拌，產(chǎn)物粘性很大，部分粘在燒杯壁和玻璃棒上。抽濾，用少量冰水洗滌，制得的3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯可直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.3 3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰胺的制備 將上步制得的3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯粗產(chǎn)品移入50mL燒杯中，在通風(fēng)櫥內(nèi)，攪拌下慢慢加入25m L濃氨水,粘稠物溶解，加完后繼續(xù)攪拌10min,再在70℃水浴中加熱攪拌45min以除去多余的氨。然后向燒杯中加入少許5%的鹽酸溶液，產(chǎn)物從懸浮液中沉淀出來，經(jīng)抽濾、冷水洗滌、風(fēng)干，得粗品3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰胺，可用水或乙醇水混合物進(jìn)行重結(jié)晶。兩步反應(yīng)總收率47.5%，Mp201.0-203.5℃。1HNMR（DMSO）：δ=10.03（1H，CONH）；8.20（1H，苯環(huán)5位H）；7.64（1H，苯環(huán)2位H）；7.61（1H，苯環(huán)6位H）；7.41（2H，SO2NH2）；2.13（3H，CH3）。

1.2.4 3-氟-4-氨基苯磺酰胺的制備 將3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰胺粗品放入100mL三口燒瓶中，加入30mL 20%的鹽酸，裝上回流冷凝管，小火加熱回流約45min，真空蒸發(fā)至初始體積的1/3，冷卻，在攪拌下加入NaOH溶液至pH值為7-8，再滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值約等于4，固體析出，抽濾，水洗，抽干，得3-氟-4-氨基苯磺酰胺粗產(chǎn)品。產(chǎn)物用水重結(jié)晶，活性炭脫色。收率94.7%Mp176.9-177.6℃。1HNMR（DMSO）：δ=7.37（1H，苯環(huán)2位H）；7.33（1H，苯環(huán)6位H）；7.07（2H，SO2NH2）；6.80（1H，苯環(huán)5位H）；5.89（2H，NH2）。

1.2.5 3-氟-4-氨基-5-氯苯磺酰胺的制備[7]將2.3g 3-氟-4-氨基苯磺酰胺溶解在20m L 20%的鹽酸中，加熱到50℃，加入30%雙氧水1mL。在50℃下攪拌5min，然后慢慢加熱到80℃，并保持在此溫度下反應(yīng)1h，冷卻沉淀析出，冷水洗滌，晾干。87.9%mp 174.2~174.9℃。1HNMR（DMSO）：δ=7.62（1H，苯環(huán)6位H）；7.53（1H，苯環(huán)2位H）；7.34（2H，SO2NH2）；6.25（2H，NH2）。

1.2.6 2-氯-6-氟苯胺的制備 將上步得到的3-氟-4-氨基-5-氯苯磺酰胺加到70%的硫酸溶液中，加熱使反應(yīng)混合物溫和地沸騰2~3h，然后把深色的混合物倒入100mL三口燒瓶中，進(jìn)行水蒸汽蒸餾，從餾出液中分出固體，干燥即得產(chǎn)品，收率89.1%，Mp 36.2~38.9℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 鄰氟乙酰苯胺的制備

2.1.1 物料配比對產(chǎn)率的影響 固定反應(yīng)時(shí)間為1h，在回流條件下，只改變鄰氟苯胺與乙酸酐的物質(zhì)的量的比，結(jié)果見表1。

表1 鄰氟苯胺與乙酸酐的摩爾比（物料配比）對產(chǎn)率的影響Tab.1 Effect of themolar ratio of 2-fluorobenzenamine aniline and acetic anhydride on yield

從表1中可以看出，隨著鄰氟苯胺與乙酸酐的物質(zhì)的量的比增加，反應(yīng)產(chǎn)率增加，但當(dāng)物質(zhì)量比超過1∶1.25以后，反應(yīng)收率反而下降。所以反應(yīng)最佳料液比為鄰氟苯胺：乙酸酐=1∶1.25（摩爾比）。2.1.2 反應(yīng)時(shí)間對乙?；章实挠绊?固定鄰氟苯胺與乙酸酐的物質(zhì)的量比為1∶1.25，在回流條件下，只改變反應(yīng)時(shí)間，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)時(shí)間對乙?；章实挠绊慣ab.2 Effectof reaction time on yield of Acetylation

隨著反應(yīng)的進(jìn)行，時(shí)間的延長反應(yīng)的收率增加，但是反應(yīng)超過1h后，副反應(yīng)明顯增加，主產(chǎn)物收率明顯減少，所以確定反應(yīng)時(shí)間1h為宜。

綜上所述，在制備鄰氟乙酰苯胺的工藝條件研究中，我們確定最佳反應(yīng)時(shí)間為1h，反應(yīng)的最佳料液比為鄰氟苯胺：乙酸酐=1∶1.25（摩爾比）。

2.2 3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯的制備

2.2.1 物料配比對產(chǎn)率的影響 在3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯的制備中，本文主要研究了鄰氟乙酰苯胺與氯磺酸用量物質(zhì)的量之比對應(yīng)磺化產(chǎn)率影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 鄰氟乙酰苯胺與氯磺酸的摩爾比（物料配比）對產(chǎn)率的影響Tab.3 Effect of themolar ratio of N-（2-fluorophenyl）acetamide and chlorosulfonic acid on yield

從表3中可以觀察到，鄰氟乙酰苯胺與氯磺酸的用量摩爾之比1∶4.5時(shí)產(chǎn)率最高達(dá)到67.3%，因此，選擇作為最優(yōu)的反應(yīng)條件[8]。

3 結(jié)論

在制備鄰氟乙酰苯胺的工藝條件研究中，我們確定最佳反應(yīng)時(shí)間為1h，反應(yīng)的最佳料液比為鄰氟苯胺∶乙酸酐=1∶1.25（摩爾比）。在制備3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯的實(shí)驗(yàn)中，本文得出鄰氟乙酰苯胺與氯磺酸的最優(yōu)用量摩爾之比在1∶4.5時(shí)產(chǎn)率最高，達(dá)到55%~60%。磺化反應(yīng)溫度控制在70~80℃之間，反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到最大值。3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰胺從5%的鹽酸懸浮液中沉淀出來。水解后調(diào)節(jié)溶液的pH值先至中性或弱堿性再調(diào)酸性pH值為4，而直接向溶液中加堿一步調(diào)到pH值等于4，不能得到沉淀。氯化試劑采用HCl/H2O2，所需反應(yīng)物與雙氧水的用量摩爾之比約為1∶1.1 ~1∶1.2，雙氧水活性很大，用量要適當(dāng)，否則可能導(dǎo)致碳化結(jié)果得不到或者很少的3-氟-4-氨基-5-氯苯磺酰胺固體。

［1］汪鳳穎.新型COX-2選擇性抑制劑的分子設(shè)計(jì)研究［J］.北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文,2005,05,31:43-50.

［2］鄔瑞斌,陸濤.羅美昔布的合成研究［J］.藥學(xué)進(jìn)展,2007,37（4）: 573-575.

［3］立芬芬,王德才,汪建.羅美昔布的合成研究［J］.化工時(shí)刊，2006, 20（3）:46-48,50.

［4］ 謝如剛.現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)［M］.上海:華東理工大學(xué)出版社, 2007.5-13;90-94.

［5］ 蘇硯溪,楊紀(jì)清.對乙酰氨基苯磺酰氯的合成工藝改進(jìn)［J］.河北師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）,2002,26（2）:162-166.

［6］ 范雪娥,王建革,王建平.對氨基苯磺酰胺的半微量優(yōu)化合成［J］.洛陽師范學(xué)院學(xué)報(bào),2005，（2）:133-135.

［7］李興,張星,杜秀芳,聶輝.2,6一二鹵苯胺合成方法的改進(jìn)［J］.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,27（5）:365-366.

［8］宋廣亮,朱紅軍,王錦堂.4-氟-2-氯苯胺的合成研究［J］.精細(xì)化工中間體,2002,32（2）:18-19.