還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥致肝損害療效的M et a分析

劉一高迪劉恩溢，2黃琳孫紅梅趙立波馮婉玉

（1北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京100044；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，北京100191）

還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥致肝損害療效的M et a分析

劉一1高迪1劉恩溢1，2黃琳1孫紅梅1趙立波1馮婉玉1

（1北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京100044；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，北京100191）

目的：評價(jià)還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥致肝損害的有效性。方法：采用循證醫(yī)學(xué)的文獻(xiàn)分析方法，計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、MEDLINE、EMbase、Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫（CENTRAL），收集還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥致肝損害的臨床研究證據(jù)。評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，提取有效數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入13篇隨機(jī)對照試驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示，還原型谷胱甘肽在改善總有效率[RR=1.36，95%CI（1.16，1.59），P=0.000 2]、降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[MD=-34.55，95%CI（-39.17，-29.93），P＜0.000 01]、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[MD=-34.62，95%CI（-40.71，-28.53），P＜0.000 01]、總膽紅素[MD=-18.57，95%CI（-31.40，-5.75），P=0.005]方面均優(yōu)于對照組。結(jié)論：還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥致肝損害的臨床療效較好，但由于納入的研究樣本量較少，降低了結(jié)論的可靠性，需要通過更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

還原型谷胱甘肽；肝損害；抗結(jié)核藥；Meta分析

近年來，在抗結(jié)核治療過程中引起的肝損害明顯增加，已成為我國藥物性肝損害的重要原因。常用的抗結(jié)核藥如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等單獨(dú)使用對肝臟即有一定的毒副作用，聯(lián)合使用可能會(huì)進(jìn)一步加重肝臟損害，嚴(yán)重者可致肝衰竭死亡[1]。抗結(jié)核藥致肝損害是一種中毒性肝損害，其發(fā)生與肝細(xì)胞線粒體谷胱甘肽池的耗竭、氧自由基增多等因素有關(guān)[2]。在世界范圍內(nèi)，抗結(jié)核過程中服用護(hù)肝藥的人數(shù)還不可知，但在中國，護(hù)肝在抗結(jié)核過程中廣泛被接受，患者在抗結(jié)核全過程或當(dāng)出現(xiàn)肝損害的指征時(shí)被給予護(hù)肝藥物。為預(yù)防抗結(jié)核藥致肝損害，臨床常以葡醛內(nèi)酯、甘草酸二銨、甘草酸苷、門冬氨酸鉀鎂作為護(hù)肝藥物，但其效果不甚理想。還原型谷胱甘肽（GSH）由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸經(jīng)肽鍵縮合而成，含巰基，能夠清除氧自由基，還具有保護(hù)肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，因此補(bǔ)充外源谷胱甘肽可補(bǔ)充內(nèi)源性谷胱甘肽不足，有助于藥物性肝損害的肝功能恢復(fù)。

近年來，許多研究者為評價(jià)GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害的療效，進(jìn)行了病例對照及臨床隨機(jī)對照研究，但這些臨床研究均為小樣本研究，缺乏多中心、大樣本臨床試驗(yàn)的有力支持。本研究旨在通過系統(tǒng)評價(jià)的方法評價(jià)GSH在治療抗結(jié)核藥致肝損害中對肝功能指標(biāo)和臨床癥狀的改善情況，為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 文獻(xiàn)類型 公開發(fā)表的GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），無論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對象 所有病例依據(jù)患者的臨床癥狀、體征、痰結(jié)核桿菌涂片及X線胸片檢查等診斷結(jié)核病[3]。所有患者入院時(shí)均無肝炎病史，肝功能正常，肝損害病原學(xué)均為陰性，服用抗結(jié)核藥物（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等）1～3個(gè)月后，出現(xiàn)肝損害樣臨床表現(xiàn)，主要有惡心、納差、腹脹、乏力、嘔吐、肝區(qū)不適、肝區(qū)疼痛、腹脹、皮膚及鞏膜黃染等，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示肝功能異常。排除其他原因的肝病，包括病毒性肝炎（甲、乙、丙、戊、人類皰疹病毒及巨細(xì)胞病毒）、酒精性肝病、結(jié)核病本身所致的肝損害以及其他藥物所致的肝損害等。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組使用GSH，對照組采用其他保肝治療或基礎(chǔ)治療，治療組與對照組也可同時(shí)使用基礎(chǔ)治療，但是基礎(chǔ)治療和其他干預(yù)措施在兩組間必須相同?；A(chǔ)治療指使用維生素、肌苷等藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率（顯效率、有效率）。次要結(jié)局指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）。判定標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：療程結(jié)束后，肝損害樣臨床表現(xiàn)完全消失或明顯改善，ALT、AST、TBiL等肝功能各項(xiàng)指標(biāo)降至正常范圍；②有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降＞50%，并低于正常上限值2倍；③無效：癥狀體征無改善、肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE（1966-2011.8）、EMbase（1974-2011.8）、Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫（CENTRAL）（2011年第8期）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（1978-2011.8）和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1979-2011.8）。檢索詞包括“reduced glutathione”、“GSH”、“l(fā)iver injury”、“Anti-tuberculosis drugs”、“還原型谷胱甘肽”、“古拉定”、“肝損害”、“抗結(jié)核藥”，運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價(jià)

1.3.1 資料提取 制定文獻(xiàn)登記表，對文摘所示信息進(jìn)行采集。查找納入評價(jià)文獻(xiàn)的全文，2名研究者經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按統(tǒng)一規(guī)范的評價(jià)方法獨(dú)立評價(jià)，逐篇閱讀初選文獻(xiàn)，填寫單個(gè)文獻(xiàn)信息采集表。提取的文獻(xiàn)信息包括原文題目、作者、研究對象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測量與評價(jià)、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進(jìn)行了隨訪，有無失訪，結(jié)論推導(dǎo)及評價(jià)人等。

1.3.2 質(zhì)量評價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用Jadad改良法制定的量表進(jìn)行評價(jià)。該法對Jadad法[4]進(jìn)行了改良，對納入研究是否進(jìn)行了分配隱藏進(jìn)行評價(jià)，以補(bǔ)充Jadad評分的不足。具體方法如下：隨機(jī)序列產(chǎn)生恰當(dāng)?shù)臑?分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；分配隱藏恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；盲法恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；撤出與退出，描述了為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。由2名評價(jià)員獨(dú)立檢索并提取資料，意見不一致時(shí)通過討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量如總有效率用相對危險(xiǎn)度（RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，二者均以95%CI表示。連續(xù)變量如ALT、AST、TBiL等采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，以95%CI表示。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1）。當(dāng)檢驗(yàn)無異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，計(jì)算總的RR或WMD值和95%CI。如研究間存在異質(zhì)性（P≤ 0.1，I2≥ 50%），根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析以消除異質(zhì)性。如異質(zhì)性仍存在，但臨床上提示存在同質(zhì)性，可進(jìn)行合并，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若異質(zhì)性過大導(dǎo)致不能合并則采用描述性分析。如異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感性分析。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1 納入研究的特征和質(zhì)量評價(jià)

初檢出文獻(xiàn)73篇，通過閱讀題目、摘要，排除重復(fù)、綜述類、非臨床類研究，最后納入 13篇[5-17]已發(fā)表的有關(guān)GSH治療抗結(jié)核藥肝損害的RCTs研究，均為中文文獻(xiàn)，無相關(guān)的系統(tǒng)評價(jià)。共825例患者納入本研究，其中試驗(yàn)組 433例，對照組392例。納入的13篇文獻(xiàn)均為RCT研究，研究提供和分析了試驗(yàn)組和對照組的基礎(chǔ)資料，2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中有7項(xiàng)研究[5，8-9，13-16]涉及總有效率，11項(xiàng)研究[5-12，14-15，17]涉及 ALT，8項(xiàng)研究[5-9，14-15，17]涉 及 AST，7 項(xiàng) 研 究[5-6，8-9，11-12，17]涉 及TBiL。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

13項(xiàng)研究中，12項(xiàng)[5-11，13-17]對隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、撤出與退出方法描述不清楚，經(jīng)Jadad改良法評分均為1～ 3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。1篇文獻(xiàn)[12]Jadad改良法評分＞3分。

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 共有7項(xiàng)研究[5，8-9，13-16]報(bào)道了GSH與對照組治療抗結(jié)核藥致肝損害有效性的比較，共458例患者，試驗(yàn)組238例，對照組220例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I2=60%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的有效率高于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.36，95%CI（1.16，1.59），P=0.000 2]，說明 GSH治療抗結(jié)核藥物致肝損害療效較好。

圖1 試驗(yàn)組與對照組總有效率比較的Meta分析森林圖

2.2.2 ALT的變化 共有 11項(xiàng)研究[5-12，14-15，17]報(bào)道了GSH組與對照組治療抗結(jié)核藥致肝損害對ALT的影響，共682例患者，試驗(yàn)組353例，對照組329例。采用固定效應(yīng)模型（各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.06，I2=44%），治療后與治療前ALT值差值的合并治療效應(yīng)為 [MD=-34.55，95%（-39.17，-29.93），P＜0.05]，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害后，顯著降低了ALT值。治療后與治療前ALT差值比較的Meta分析森林圖見圖2。

圖2 試驗(yàn)組與對照組治療后與治療前ALT差值比較的Meta分析森林圖

2.2.3 AST的變化 共有 8項(xiàng)研究[5-9，14-15，17]報(bào)道了GSH組與對照組治療抗結(jié)核藥致肝損害對AST的影響，共514例患者，試驗(yàn)組266例，對照組248例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.35，I2=10%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，2組治療后與治療前AST差值比較的Meta分析森林圖見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，這8項(xiàng)試驗(yàn)治療后與治療前AST值差值的合并治療效應(yīng)為[MD=-34.62[-40.71，-28.53，P＜0.05]，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害后，顯著降低了AST值。

2.2.4 TBiL的變化 共有 7項(xiàng)研究[5-6，8-9，11-12，17]報(bào)道了GSH組與對照組治療抗結(jié)核藥致肝損害對TBiL的影響，共 433例患者，試驗(yàn)組 227例，對照組206例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型（各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＜0.000 01，I2=93%），這11項(xiàng)試驗(yàn)治療后與治療前TBiL值差值的合并治療效應(yīng)為[MD=-18.57，-31.40，-5.75，P＜0.05]，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害后，顯著降低了TBiL值。2組治療后與治療前TBiL差值比較的Meta分析森林圖見圖4。

圖3 試驗(yàn)組與對照組治療后與治療前AST差值比較的Meta分析森林圖

圖4 試驗(yàn)組與對照組治療后與治療前TBIL差值比較的Meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚評估

對涉及比較試驗(yàn)組和對照組對抗結(jié)核藥致肝損害患者總有效率的影響的7項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了漏斗圖分析。漏斗圖顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚及試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量低下，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表（圖5）。

圖5 總有效率漏斗圖

3 討論

據(jù)中國《全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2011-2015年）》指出，中國仍是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，世界衛(wèi)生組織評估，目前中國結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)約為130萬，占全球發(fā)病人數(shù)的14%，位居全球第2位。近年來，中國每年報(bào)告肺結(jié)核發(fā)病人數(shù)約100萬，始終位居全國甲乙類傳染病的前列；規(guī)劃稱，耐多藥肺結(jié)核危害日益凸顯，每年新發(fā)患者人數(shù)約12萬，未來數(shù)年內(nèi)可能出現(xiàn)以耐藥菌為主的結(jié)核病流行態(tài)勢。

肝功能損害是抗結(jié)核治療中最常見的不良反應(yīng)，抗結(jié)核藥物致肝損害發(fā)生率為10%～30%，含異煙肼和利福平方案的肝損害率高達(dá)23%～46.3%[18]。尤其在抗結(jié)核強(qiáng)化治療階段，若未及時(shí)處理，可引起肝功能衰竭，甚至導(dǎo)致患者死亡。然而，由于結(jié)核病治療時(shí)間長，因肝功能損害而停用抗結(jié)核藥物，會(huì)導(dǎo)致結(jié)核病復(fù)發(fā)及結(jié)核桿菌的耐藥性產(chǎn)生。因此，早期發(fā)現(xiàn)肝臟損害并及時(shí)處理對恢復(fù)患者肝功能及抗結(jié)核治療的成功具有重要意義。

藥物性肝損害時(shí)，氧化作用及由此生成的自由基將導(dǎo)致各種形式的肝臟損害和壞死。當(dāng)生成的自由基數(shù)量明顯超出谷胱甘肽的清除能力時(shí)，肝細(xì)胞就會(huì)進(jìn)一步受到損傷。由肝臟損傷引起的GSH耗竭又可使腺苷蛋氨酸合成酶滅活，影響轉(zhuǎn)巰基作用，GSH進(jìn)一步減少，形成惡性循環(huán)[19]。通過外源性補(bǔ)充GSH，可增強(qiáng)肝細(xì)胞的解毒功能，促進(jìn)損傷的肝細(xì)胞修復(fù)、再生，防止膽汁淤積，促進(jìn)黃疸消退及肝功能恢復(fù)。在不改變抗結(jié)核方案的情況下，同時(shí)應(yīng)用GSH不但避免結(jié)核患者的肝損害發(fā)生，而且有利于堅(jiān)持結(jié)核病的化療進(jìn)程和防止結(jié)核病耐藥的發(fā)生。

為了評價(jià)GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害的臨床療效，選擇ALT、AST、TBiL治療前后的改變以及總有效率等反映抗結(jié)核藥致肝損害改善的指標(biāo)進(jìn)行比較。為了盡可能減小13項(xiàng)RCTs之間由于基線數(shù)值帶來的異質(zhì)性，定義GSH組和對照組間凈變化的差值為治療效應(yīng)，一定程度上消除了異質(zhì)性的影響。基于納入文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果，認(rèn)為GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害療效好，與對照組比較在總有效率、降低ALT、AST、TBiL等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害臨床療效優(yōu)于對照組，顯著地降低了ALT、AST、TBiL水平。

然而，本系統(tǒng)評價(jià)共納入13項(xiàng)研究，僅1項(xiàng)研究[12]闡述了按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)化，其他隨機(jī)化方法不明，僅述及采用隨機(jī)分組，而未給予足夠的信息以判斷該試驗(yàn)是否科學(xué)合理；納入研究的分配隱藏情況及是否采用盲法均交代不清；此外，納入文獻(xiàn)較少，研究均在我國完成，缺乏國外資料。因此，研究的總體質(zhì)量不高，可能存在選擇、實(shí)施及結(jié)果測量偏倚，這在一定程度上會(huì)影響本系統(tǒng)評價(jià)的論證強(qiáng)度，同時(shí)因治療周期的不同可能造成研究之間的臨床異質(zhì)性。因此，在今后實(shí)施有關(guān)GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)致力于提高研究質(zhì)量，充分隨機(jī)分組，并切實(shí)做好分配隱藏，采用有效的盲法完成隨機(jī)對照試驗(yàn)，以減少偏倚[20-22]。

綜上所述，盡管Meta分析初步表明，GSH治療抗結(jié)核藥致肝損害療效較好，能降低抗結(jié)核藥物治療過程中AST、ALT、TBiL的水平，可用于抗結(jié)核治療過程中的保肝治療。但其本身也有一定的局限性，Meta分析并不能取代大規(guī)模、多中心的RCTs，隨著新的研究資料不斷的收集，其療效作用結(jié)果應(yīng)加以更新。因此，本研究也提示在后續(xù)研究中，應(yīng)嚴(yán)格遵循臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的原理、方法，開展關(guān)于GSH治療抗結(jié)核藥物致肝損害療效的多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲對照臨床試驗(yàn)，使研究結(jié)果能更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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Meta Analysis of the Curative Effect of Reduced Glutathione in the Treatment of Liver Injury Caused by Anti-tuberculosis Drugs

Liu Yi1，Gao Di1，Liu Enyi1，2，Huang Lin1，Sun Hongmei1，Zhao Libo1，F(xiàn)eng Wanyu1（1 Pharmacy Department of the People’s Hospital of Peking University，Beijing 100044，China；2 School of Pharmaceutical Sciences of Peking University Health Science Center，Beijing 100191）

Objective:To evaluate the efficacy and safety of reduced glutathione in the treatment of liver injury caused by anti-tuberculosis drugs.Methods:The literature analysis based on evidence-based medicine was performed. The clinical research data on the efficacy of reduced glutathione in the treatment of liver injury caused by anti-tuberculosis drugs were searched from CBM，CNKI，MEDLINE，EMbase and Cochrane central register of controlled trials（CENTRAL）.The quality of included studies was evaluated and the effective data extracted.RevMan5.0 software was used for the data analysis.Results:The meta analysis of 13 randomized controlled trials showed that the total effective rate[RR=1.36，95%CI（1.16，1.59），P=0.000 2]，ALT[MD=-34.55，95%CI（-39.17，-29.93），P＜0.000 01]，AST[MD= -34.62，95%CI（-40.71，-28.53），P＜0.000 01]，TBiL[MD=-18.57，95%CI（-31.40，-5.75），P=0.005]in treatment group was better than control group.Conclusion:The clinical curative effect of reduced glutathione was good for the treatment of liver injury induced by anti-tuberculosis drugs.But the less quantity of samples enrolled in the study may reduced the reliability of the results.More reasonable design，strict implementation，multi-center and large sample randomized double-blind controlled trials are needed to further confirm the study results.

Reduced Glutathione；Liver Injury；Anti-tuberculosis Drugs；Meta Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.01.003

2012-05-25）

劉一，女，碩士，主管藥師。研究方向：臨床藥理學(xué)、藥物分析。E-mail：lyi1267@126.com

馮婉玉，女，博士，主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：fengwanyu2000@yahoo.com.cn