美國罕用藥風(fēng)險(xiǎn)管理措施簡介與分析以及對我國的啟示

田圓圓

（準(zhǔn)格爾旗食品藥品監(jiān)督管理局，內(nèi)蒙古鄂爾多斯010300）

美國罕用藥風(fēng)險(xiǎn)管理措施簡介與分析以及對我國的啟示

介紹美國罕用藥的風(fēng)險(xiǎn)管理及典型案例，探討分析罕用藥的風(fēng)險(xiǎn)來源，根據(jù)美國罕用藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，以我國罕用藥現(xiàn)有形式為依據(jù)提出適合我國的罕用藥風(fēng)險(xiǎn)管理思路，形成上市前和上市后為一體的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管模式。

美國；罕用藥；風(fēng)險(xiǎn)管理

罕用藥，顧名思義是用于預(yù)防、診斷和治療罕見病的藥物、疫苗和診斷試劑。一直以來，因罕用藥主要用于罕見疾病的治療，無法給制藥企業(yè)帶來可觀的利潤，而被制藥企業(yè)所漠視、放棄和雪藏，導(dǎo)致罕見疾病患者無法獲得滿意的藥品或醫(yī)療服務(wù)。罕見不代表不重要，在患者和社會各界的呼吁下，各國政府陸續(xù)開始關(guān)注罕見病、鼓勵(lì)罕用藥的研發(fā)，均取得了不同程度的成效。然而，藥品本身是一種特殊的商品，也是一把雙刃劍，為人類帶來希望的同時(shí)還隱藏著尚未明確的不良反應(yīng)，罕用藥在研發(fā)和使用方面的特殊性風(fēng)險(xiǎn)與常見藥物相比更為顯著。而美國針對罕用藥風(fēng)險(xiǎn)管理在策略上無異于一般藥物，只是在具體措施上更加具有針對性，且實(shí)施效果良好。因此，根據(jù)我國罕用藥管理和藥物風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)有情況，如何在滿足罕用藥可及性的前提下盡量避免患者免受罕用藥帶來的不良反應(yīng)，達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)/效益最小化值得研究和探討。

1 美國對罕用藥風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管及典型案例分析

對從2006年至今美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)的罕用藥進(jìn)行查詢和統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)FDA并未針對罕用藥制定新的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。FDA基于現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)管理的辦法和規(guī)定，遵循“就藥論藥”的原則，根據(jù)不同藥品的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)和潛在因素制定不同的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃與措施，實(shí)現(xiàn)對罕用藥的風(fēng)險(xiǎn)管理。

1.1 風(fēng)險(xiǎn)評估與減小策略（risk evaluation mitigationstrategy，REMS）

FDA除了常規(guī)管理，如加強(qiáng)藥品說明書管理外，還根據(jù)藥品自身特點(diǎn)實(shí)施了特殊的風(fēng)險(xiǎn)管理辦法——REMS，罕用藥是該策略實(shí)施對象的重要組成部分。

2007年9月27日，美國總統(tǒng)同意并簽署了《食品藥品監(jiān)督管理增補(bǔ)法案 2007（Food and Drug Administration Amendments Act of 2007，F(xiàn)DAAA）》第IX標(biāo)題下的第901條規(guī)定。法案規(guī)定，F(xiàn)DA可根據(jù)需要，要求申請者提交并實(shí)施REMS。該策略是針對化學(xué)藥物和生物制品已知或潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)的應(yīng)對策略，一般需由FDA經(jīng)過評估后決定。REMS中涉及內(nèi)容較多，一般包括用藥指南、患者包裝說明書、交流計(jì)劃、確保安全使用的元素、實(shí)施制度以及REMS評價(jià)時(shí)間表。為了實(shí)現(xiàn)對所有藥物風(fēng)險(xiǎn)的平等管理，F(xiàn)DA還對法案通過前獲批的藥品進(jìn)行了重新評估，必要時(shí)會要求企業(yè)補(bǔ)充管理計(jì)劃，以彌補(bǔ)遺漏的問題。之前通過附加“風(fēng)險(xiǎn)減小行動(dòng)計(jì)劃（risk minimization action plans，RiskMAPs）”，要求獲批的藥物也均列入了REMS管理的行列。2008年3月27日，F(xiàn)DA發(fā)布了此前批準(zhǔn)的、按照FDAAA規(guī)定需要設(shè)置REMS的藥品名單公告，并要求負(fù)責(zé)人于2008年9月21日前提交REMS計(jì)劃的申請，藥品名單如表1所示[1-2]，其中不乏罕用藥的身影。

FDA對藥品風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿整個(gè)過程。藥品未上市前，F(xiàn)DA在藥品審評過程中決定是否有必要設(shè)置REMS。若研究發(fā)現(xiàn)藥物需特定的REMS管理才能保證其安全性，則會通知生產(chǎn)者提出合理的REMS計(jì)劃。對于已上市藥品新的安全問題，如有必要設(shè)置REMS以保證藥物的效益大于風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA同樣會要求企業(yè)補(bǔ)充REMS計(jì)劃。為了幫助企業(yè)更好地完成REMS計(jì)劃[3]，F(xiàn)DA發(fā)布了有關(guān)REMS具體格式和內(nèi)容的相關(guān)指導(dǎo)原則供企業(yè)參考。

1.2 典型案例分析

FDA在藥品分配、流通、使用等環(huán)節(jié)采取一系列特殊辦法以保證藥品能最大限度發(fā)揮治療作用，同時(shí)將風(fēng)險(xiǎn)最小化。在FDA發(fā)布的公告中，罕用藥也榜上有名，如波生坦、氯氮平、艾庫組單抗、雷利度胺、那他珠單抗、羥丁酸鈉等。從2006年至今，F(xiàn)DA已對25個(gè)獲批的罕用藥采取了特殊風(fēng)險(xiǎn)管理措施，即REMS，包括4-氨基吡啶、盧非酰胺、波生坦、秋水仙堿、阿達(dá)木單抗、依匹莫單抗、Kalbitor、聚乙二醇重組尿酸酶注射液、雷利度胺、安倍生坦、羅米司亭、Promacta、硫酸奎寧、英利西單抗、氨己烯酸（喜保寧）、艾庫組單抗（Soliris）、聚乙二醇干擾素α-2b（Sylatron）、尼洛替尼、沙利度胺、托吡酯（妥泰）、凡德他尼、丁苯那嗪、Xiaflex和羥丁酸鈉[4]。

1.2.1 羥丁酸鈉（Xyrem）的風(fēng)險(xiǎn)管理措施[5-6]

羥丁酸鈉用于治療嗜睡癥患者猝倒，其活性成分是γ-羥丁酸（GHB），該物質(zhì)于1960年就已經(jīng)被合成，之后因患者用藥后出現(xiàn)“躁狂”、去抑效應(yīng)、宿醉效應(yīng)以及長時(shí)間用藥后的停藥癥狀等不良反應(yīng)以及大量的濫用而一度被禁用。后來因羥丁酸鈉有一定的醫(yī)療作用，在醫(yī)生和患者的游說下獲批用于醫(yī)療救助。

1994年，基于多位研究者的試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)GHB可以治療嗜睡癥。發(fā)作性嗜睡癥為一類罕見性疾病，發(fā)病率僅為0.05%，美國現(xiàn)有14萬患者患有該類疾病。嗜睡癥一旦發(fā)作就會持續(xù)且不能緩解，羥丁酸鈉之前尚未找到治療嗜睡癥的有效方法，患者主要依靠藥理學(xué)方法維持正常生活，并使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑如右苯丙胺、哌甲酯和莫達(dá)非尼控制白天嗜睡情況。因此國家罕見病組織和FDA罕用藥研發(fā)部門要求Orphan Drug公司進(jìn)行羥丁酸鈉的研發(fā)。2002年7月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羥丁酸鈉治療發(fā)作性嗜睡癥患者的猝倒癥狀。

表1 需要補(bǔ)充REMS的藥品名單

因羥丁酸鈉存在潛在安全風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)考慮之前其因?yàn)E用而被禁用的歷史背景，Orphan Drug公司與FDA、藥物銷售和預(yù)防藥物濫用的專家們共同聯(lián)合創(chuàng)建了羥丁酸鈉風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，避免羥丁酸鈉在分配和使用過程中出現(xiàn)問題，保證藥物可及性的同時(shí)加強(qiáng)藥物使用的安全性。該計(jì)劃的具體內(nèi)容包括：藥物需儲存在專門的中心藥房；醫(yī)生和患者用藥前需登記；為醫(yī)生和患者提供“羥丁酸鈉使用計(jì)劃”（Xyrem success program）的培訓(xùn)材料；成立羥丁酸鈉藥師特別小組；對羥丁酸鈉進(jìn)行上市后監(jiān)督。

與一般藥房不同，中心藥房有大量患者和醫(yī)生的注冊儲備信息，并可對醫(yī)生進(jìn)行身份核查。藥師也經(jīng)過專業(yè)的培訓(xùn)，時(shí)刻警惕醫(yī)生和患者的可疑行為，如短時(shí)間內(nèi)逐步增加劑量、多次購藥等。同時(shí)藥師還需向患者提供咨詢和幫助服務(wù)以監(jiān)督患者用藥安全和依從性問題。

醫(yī)生和患者在使用羥丁酸鈉前均會收到對應(yīng)的羥丁酸鈉使用計(jì)劃資料，主要信息包括用藥劑量、給藥前準(zhǔn)備以及咨詢服務(wù)等指導(dǎo)，同時(shí)要求醫(yī)生每3個(gè)月對患者進(jìn)行1次檢查。而患者同樣會收到紙質(zhì)的培訓(xùn)資料以及配套的錄像帶，患者可從中了解有關(guān)藥物的安全和有效性的信息以及其他注意事項(xiàng)。此外，藥師還需和患者聯(lián)系以幫助其理解羥丁酸鈉使用計(jì)劃中的信息，并提供疑惑解答服務(wù)。

FDA對羥丁酸鈉是有條件批準(zhǔn)上市的，生產(chǎn)企業(yè)需要建立羥丁酸鈉上市后監(jiān)督計(jì)劃。計(jì)劃要求Orphan Drug公司為FDA提供1 000名患者前6個(gè)月的用藥安全信息，同時(shí)要求醫(yī)生在患者用藥后的第3和6個(gè)月與患者進(jìn)行不良反應(yīng)的調(diào)查與交流，并如實(shí)記錄。

除罕用藥研發(fā)的一般困難外，羥丁酸鈉因曾被禁用而受到影響，但其有效的風(fēng)險(xiǎn)管理措施保證了藥品的安全使用，取得了較為顯著的成效。2009年，Wang YG等調(diào)查結(jié)果顯示，2002-2008年3月，26 000名用藥患者中：出現(xiàn)濫用情況為10例（0.04%）；出現(xiàn)依賴性的患者4例（0.016%）；停藥后出現(xiàn)脫癮癥狀的8例（0.013%，包括上述成癮性患者中的3例）。研究還發(fā)現(xiàn)，21例死亡病例（0.08%），有1例與用藥相關(guān)，2例因用藥后車禍死亡。上述數(shù)據(jù)顯示，羥丁酸鈉上市7年以來，為嗜睡癥患者帶來了巨大的福音。羥丁酸鈉風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的出臺不但滿足了患者的用藥需求，也保證了藥品的用藥安全，取得了顯著的成效[7]。

1.2.2 波生坦（Bosentan）風(fēng)險(xiǎn)管理[8-9]

波生坦為非肽類非選擇性內(nèi)皮素受體阻斷藥，2001年FDA以罕用藥身份批準(zhǔn)其用于治療肺動(dòng)脈高血壓。肺動(dòng)脈高血壓是一種罕見的破壞性疾病，而波生坦是肺動(dòng)脈高血壓的一線藥物。但因該類疾病的患病率低，其獲批前的臨床研究資料非常有限。研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)波生坦每日劑量達(dá)到2 000 mg以上后，患者的肝氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，達(dá)到正?；€水平的3倍以上，用藥組和對照組的發(fā)生率分別為11.2%和1.8%。一般用藥后4～6個(gè)月出現(xiàn)，具有劑量相關(guān)性，繼續(xù)用藥或停藥后即可恢復(fù)，無后遺癥。此外，臨床前研究表明，波生坦還有致畸性。

為了解決上述安全性問題，美國和歐盟同時(shí)采取用藥控制措施，為醫(yī)師添加了詳細(xì)的用藥指導(dǎo)原則。原則規(guī)定醫(yī)生需定期對用藥患者的肝酶水平進(jìn)行檢測。此外，美國在藥品包裝說明書和產(chǎn)品特性總結(jié)中還標(biāo)注了建議患者用藥期間采取措施避孕、妊娠期間用藥需對患者進(jìn)行檢查的內(nèi)容提醒。

按照獲批承諾的規(guī)定，波生坦的銷售許可持有者（marketing authorisation holder，MAH）已經(jīng)設(shè)置了患者用藥的醫(yī)生登記系統(tǒng)。為了保證波生坦的安全使用，F(xiàn)DA設(shè)置了波生坦使用計(jì)劃（Tracleer access program，TAP）。即：①無論醫(yī)師還是患者使用波生坦均需注冊登記，登記時(shí)需填表并簽名表示同意將信息提供給Actelion公司和銷售者。②波生坦的銷售通過嚴(yán)格管理的特定銷售網(wǎng)絡(luò)。③配送波生坦時(shí)需要為患者提供用藥指南。④銷售者必須獲得處方后才能為患者首次提供藥品。⑤處方者需提醒患者每月進(jìn)行肝臟和妊娠檢查。⑥患者停藥需通知處方醫(yī)生，搜集有關(guān)肝臟功能和妊娠等不良反應(yīng)事件和死亡的數(shù)據(jù)信息。醫(yī)生在為患者開具波生坦時(shí)必須提供證明：①波生坦完全按照處方要求用于肺動(dòng)脈高血壓的治療；②醫(yī)生已經(jīng)仔細(xì)閱讀了有關(guān)肝臟和妊娠風(fēng)險(xiǎn)的警告，并同意對患者定期進(jìn)行肝臟功能檢查以及妊娠患者檢查。

TAP的一個(gè)重要組成部分即專業(yè)的藥物分配人員需在為患者提供下一個(gè)月的藥物前進(jìn)行電話詢問，調(diào)查其用藥情況。目的是為了確定患者是否在用藥期間每月進(jìn)行肝功能檢查，妊娠患者是否進(jìn)行產(chǎn)檢。一旦出現(xiàn)患者遺忘的情況，藥物分配人員即刻提醒患者的醫(yī)生進(jìn)行檢查。如此便可嚴(yán)密追蹤患者是否遵從協(xié)定，并可立刻告知醫(yī)生督促其執(zhí)行檢查。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有3%～7%的電話要求醫(yī)生對其患者進(jìn)行肝臟檢查和產(chǎn)檢（多數(shù)因患者忽視檢查），采用患者用藥風(fēng)險(xiǎn)培訓(xùn)方式的成效較為顯著。

當(dāng)藥物分配人員得知患者不愿繼續(xù)使用波生坦或患者已去世，則會通知患者的醫(yī)生確認(rèn)是否因藥物所致，之后由Actelion公司的全球藥物安全部進(jìn)行追蹤檢查。若患者因肝功能檢查異常而停止用藥，則應(yīng)報(bào)告。有關(guān)肝功能檢測監(jiān)督和妊娠婦女用藥的胎兒檢測結(jié)果由企業(yè)負(fù)責(zé)匯總并向FDA報(bào)告。一旦患者出現(xiàn)肝氨基轉(zhuǎn)移酶水平達(dá)到正常水平的8倍以上，或膽紅素水平達(dá)到正常值的2倍以上，或出現(xiàn)任何與肝損傷有關(guān)的住院、肝移植或死亡的情況時(shí)，企業(yè)需向FDA進(jìn)行快速報(bào)告（15天之內(nèi)）。

2 罕用藥風(fēng)險(xiǎn)來源分析

2.1 臨床研究試驗(yàn)的限制

藥品一般在上市前需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床前和臨床試驗(yàn)研究，同時(shí)還需進(jìn)行嚴(yán)格的藥品效益-風(fēng)險(xiǎn)評估。只有當(dāng)藥品對患者的效益大于其潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可獲批用于疾病的治療。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，充分保證藥品的安全性和有效性，藥品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)通常要求隨機(jī)、雙盲、對照，且要求有足夠的病例數(shù)進(jìn)行臨床研究，并需要經(jīng)過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)才能申請上市。

一般藥品在臨床試驗(yàn)過程中，即使搜集了足夠數(shù)目的病例數(shù)，并遵循臨床試驗(yàn)所有的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定完成試驗(yàn)，也不能保證該藥品的不良反應(yīng)為零。當(dāng)藥品上市后用于更多不同條件的患者，不良反應(yīng)即刻顯現(xiàn)。罕用藥主要用于罕見病的治療，這類疾病的病例少且患者較分散，臨床醫(yī)生一般又對罕見病的診斷和治療較陌生、缺乏經(jīng)驗(yàn)，這都使得罕用藥在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和病例的收集過程中面臨諸多困難。如此會出現(xiàn)臨床研究不充分，試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足的情況。這意味著罕用藥較一般藥品存在著更多未知的不良反應(yīng)，這無疑為患者后期用藥掩藏下了隱患。

2.2 快速審批的隱患

一般罕見病的患病率較低，臨床研究中受試者招募較為困難，成為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要制約因素，面對罕見病這種局限性，完成大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究是非常困難甚至是不可能的。因此，為了鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行罕用藥的研發(fā)，滿足患者的治療需求，F(xiàn)DA[12]和歐盟藥品管理局（EMA）采用了特殊的審批程序，加快這類藥物的上市許可，并獲得了顯著的效果。自1983年至今，F(xiàn)DA共指定了2 349個(gè)罕用藥，其中363個(gè)獲得批準(zhǔn)[10]。而EMA至今已經(jīng)收到1 254個(gè)罕用藥認(rèn)定申請，其中認(rèn)定了 845個(gè)罕用藥，66個(gè)已獲批準(zhǔn)[11]。歐美自罕用藥激勵(lì)政策實(shí)施以來，所取得的成果令人欣慰，但任何事物具有兩面性，利弊共存。一般情況下，快速審批主要依據(jù)替代指標(biāo)和Ⅱ期研究結(jié)果作為支持藥品上市的依據(jù)，二者也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。首先，替代指標(biāo)可能存在其所得療效被終點(diǎn)指標(biāo)的陰性結(jié)果否決的風(fēng)險(xiǎn)，因此替代指標(biāo)的可靠性需要長期的探索，結(jié)果也是未知。而Ⅱ期臨床研究是對藥物有效性的驗(yàn)證，是探索性的，如果因患者數(shù)目的限制而無法實(shí)現(xiàn)對照試驗(yàn)，那所得數(shù)據(jù)也存在很大的不確定性。即便可以對照，也因樣本量的限制而很難達(dá)到檢測新藥與對照藥品療效差異的目標(biāo)[13]。綜上，罕用藥的加快審批也存在一定的隱患。

2.3 醫(yī)生缺乏用藥經(jīng)驗(yàn)

罕見病的問題之所以如此棘手，主要因?yàn)樵擃惣膊〉奶厥庑?。首先從疾病本身考慮，罕見病患者稀少且疾病發(fā)生率低。此外，罕見病常為嚴(yán)重的、危及生命的、慢性的衰退性疾病，嚴(yán)重影響人的生命質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，現(xiàn)已確定的罕見病中約有80%的罕見病是由遺傳缺陷引起的，而約有50%的罕見病在出生時(shí)或者兒童期即可發(fā)病，通常病情較為嚴(yán)重、進(jìn)展迅速、死亡率很高[14]。并且罕見病通常都難診斷、難治療。醫(yī)生常常因缺少相關(guān)措施或資料的知識和經(jīng)驗(yàn)，導(dǎo)致誤診或無有效的治療方案。罕見病的特殊性使罕用藥也有特殊性，即“三少”：品種少，使用頻率少，用藥信息少?！叭佟钡奶厥庑允贯t(yī)生對罕用藥缺乏必要的用藥經(jīng)驗(yàn)，關(guān)于罕用藥的不良反應(yīng)也限于說明書的內(nèi)容。因此，患者用藥時(shí)無法得到必要的指導(dǎo)和咨詢，風(fēng)險(xiǎn)再次加劇。

2.4 其他

除了上述罕用藥特征所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)外，有許多類似于羥丁酸鈉的藥物曾因存在濫用和已知不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)而一度被禁用，但后來又因其對其他疾病具有良好的治療作用而被重新有條件批準(zhǔn)上市，沙利度胺也是如此[15]。這類藥物對罕見疾病有不可替代的治療作用，面對藥物良好的治療作用和潛在的風(fēng)險(xiǎn)，如何權(quán)衡兩者的利弊、避免問題的發(fā)生也是罕用藥風(fēng)險(xiǎn)管理需要重點(diǎn)考慮的內(nèi)容。

3 FDA罕用藥風(fēng)險(xiǎn)管理措施的啟示與思考

3.1 實(shí)現(xiàn)罕用藥上市前與上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的有機(jī)結(jié)合

若要實(shí)現(xiàn)對罕用藥風(fēng)險(xiǎn)的全面監(jiān)管，則必須做到罕用藥安全評價(jià)和安全管理體系的首尾呼應(yīng)，實(shí)現(xiàn)其上市前和上市后管理的有機(jī)結(jié)合，不應(yīng)該分割開，應(yīng)該形成有機(jī)整體、前后兼顧。即上市后罕用藥的風(fēng)險(xiǎn)減小和管理措施應(yīng)該以上市前罕用藥的研究結(jié)果為基礎(chǔ)，有針對性地進(jìn)行重點(diǎn)評價(jià)。而上市前評價(jià)則需要上市后監(jiān)督結(jié)果的支持和驗(yàn)證，通過研究結(jié)果對前期評價(jià)可靠性進(jìn)行確認(rèn)，進(jìn)而對上市前評價(jià)的不足進(jìn)行補(bǔ)充完善。

3.2 加強(qiáng)罕用藥上市前臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制

雖然罕用藥上市前的臨床研究對其風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施具有局限，但也應(yīng)采取措施克服困難，實(shí)現(xiàn)突破。基于我國罕用藥現(xiàn)有研究情況，建議在罕用藥的前期臨床研究過程中可以從以下幾點(diǎn)著手：①建立統(tǒng)一的罕見病學(xué)網(wǎng)絡(luò)報(bào)告系統(tǒng)，全國各大醫(yī)院的醫(yī)生可通過該系統(tǒng)報(bào)告罕見病患者及其有關(guān)癥狀和情況。建立該系統(tǒng)的目的是為了實(shí)現(xiàn)罕見病的統(tǒng)計(jì)工作，為流行病學(xué)調(diào)研提供支持，也可為罕用藥的臨床研究提供幫助。同時(shí)，可在罕用藥風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避和控制中發(fā)揮重要作用。②鑒于我國罕用藥臨床研究者的經(jīng)驗(yàn)有限，可借鑒國外相關(guān)疾病研究臨床研究終點(diǎn)確定的經(jīng)驗(yàn)和信息，提高試驗(yàn)研究的可靠性。③政府相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)在罕用藥上市前的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃制定過程中通過專家討論的方式為企業(yè)提供信息咨詢服務(wù)，以完善其針對藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。④罕用藥生產(chǎn)企業(yè)建立一個(gè)醫(yī)生、患者的用藥報(bào)告系統(tǒng)，方便醫(yī)生和患者提交其用藥信息，搜集臨床研究數(shù)據(jù)資料。

3.3 “就藥論藥”原則，要求企業(yè)提交“風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”

罕用藥的風(fēng)險(xiǎn)管理不能一概而論，應(yīng)“就藥論藥”，即根據(jù)藥物特性、藥物風(fēng)險(xiǎn)大小決定是否有必要設(shè)置風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃以及如何合理設(shè)置。

罕用藥是否需要提交特定的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，應(yīng)由藥品審評部門研究決定。具體操作中，審評部門在藥品審批時(shí)應(yīng)加大對罕用藥安全性的評價(jià)，若根據(jù)藥物及其風(fēng)險(xiǎn)特征，有必要設(shè)置特定的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃才能實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的有效控制，審批部門可要求申報(bào)者提交計(jì)劃，并將風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃作為重點(diǎn)評價(jià)目標(biāo)。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃設(shè)置過程中，藥品審評部門應(yīng)為企業(yè)提供專家咨詢和交流服務(wù)，以幫助企業(yè)盡量完善管理計(jì)劃，提高效率。待計(jì)劃提交后，審評部門繼續(xù)審評，審評重點(diǎn)可根據(jù)藥物各自的特征由專家討論商榷，評價(jià)該計(jì)劃的有效性，進(jìn)而作出審評決定。

3.4 設(shè)置系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

罕用藥風(fēng)險(xiǎn)需要系統(tǒng)的監(jiān)管，因此風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃也需要多方面齊頭并進(jìn)，多方面考慮，從分配、流通、使用各環(huán)節(jié)加強(qiáng)，具體可從以下幾方面著手。

首先為了能夠掌握罕用藥的分配情況，追蹤患者用藥情況，應(yīng)對罕用藥實(shí)行登記制和隨訪制。即處方醫(yī)生開具處方時(shí)應(yīng)對患者信息進(jìn)行登記，并將患者信息和用藥信息分別提交到國家疾病數(shù)據(jù)庫和企業(yè)建立的罕用藥數(shù)據(jù)庫中。登記內(nèi)容包括患者的疾病情況、聯(lián)系方式。

其次，有效監(jiān)督和控制罕用藥的流通，尤其對存在濫用風(fēng)險(xiǎn)的藥物要加強(qiáng)監(jiān)督，可以選擇特殊藥物專送的方法，由特定人員配送，并由藥物分配人員密切關(guān)注用藥者情況。

最后，要對藥物的使用情況進(jìn)行監(jiān)督和管理。例如，為了了解掌握患者的用藥信息，醫(yī)生或醫(yī)院專設(shè)部門人員可通過電話隨訪的方式對患者進(jìn)行用藥情況的監(jiān)督。醫(yī)生也可告知患者需定期反饋用藥情況以及不良反應(yīng)等信息的要求，以實(shí)現(xiàn)醫(yī)生和患者的互動(dòng)，最大程度掌握罕用藥的使用信息。如此，不但政府相關(guān)部門可以獲得罕見病的流行病學(xué)資料作統(tǒng)計(jì)，同時(shí)可以獲得治療該類疾病的藥品相關(guān)情況。而企業(yè)則可從中獲得其后期研究的數(shù)據(jù)資料。當(dāng)然，企業(yè)需負(fù)責(zé)定期搜集罕用藥不良反應(yīng)報(bào)告的情況，監(jiān)督用藥情況，并定期向政府部門上報(bào)有關(guān)信息。

除上述內(nèi)容外，醫(yī)生作為患者用藥的指導(dǎo)者，對罕見病的治療經(jīng)驗(yàn)有限，對罕用藥的用藥情況也不熟悉，因此罕用藥使用前應(yīng)根據(jù)罕用藥的情況考慮對醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)指導(dǎo)。條件允許的情況下，也可以直接對患者進(jìn)行培訓(xùn)，這也是比較直接和有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

計(jì)劃具體應(yīng)如何設(shè)計(jì)，應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)決定，總之應(yīng)做到合理、有效。

3.5 做好上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管

需要指出的是，罕用藥申報(bào)企業(yè)提交風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃屬于有條件獲批，必須嚴(yán)格執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的各項(xiàng)辦法和規(guī)定，實(shí)現(xiàn)企業(yè)的“監(jiān)督”和“被監(jiān)督”雙重角色，政府部門也應(yīng)實(shí)現(xiàn)對風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃及藥物的有效監(jiān)督。

首先，企業(yè)自身應(yīng)履行計(jì)劃中的各項(xiàng)職責(zé)，并監(jiān)督分配、流通、使用環(huán)節(jié)各有關(guān)人員的藥品管理情況。具體可通過建立處方者、患者的用藥報(bào)告系統(tǒng)，要求其定期向企業(yè)提交藥物使用報(bào)告，實(shí)現(xiàn)對藥物使用及各項(xiàng)辦法具體操作的監(jiān)督。

其次，企業(yè)同樣應(yīng)當(dāng)扮演好“被監(jiān)督”的角色，定期如實(shí)地向政府監(jiān)管部門上報(bào)藥物使用相關(guān)信息，包括處方者、患者用藥注冊信息，藥品安全信息等。

政府部門則應(yīng)監(jiān)督該類藥物風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃的執(zhí)行情況，定期對計(jì)劃執(zhí)行效果以及藥品進(jìn)行調(diào)查監(jiān)督，并根據(jù)藥物使用的經(jīng)驗(yàn)和信息提出風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃修改和改進(jìn)要求，實(shí)現(xiàn)對風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃的靈活修改和完善。如若發(fā)現(xiàn)有不遵守計(jì)劃的違規(guī)行為，則追究相關(guān)人員的責(zé)任，通過警告、罰款等方式予以警戒。

一旦藥物使用中出現(xiàn)較為嚴(yán)重的、非預(yù)期的不良反應(yīng)問題，企業(yè)需及時(shí)向監(jiān)管部門報(bào)告。政府部門立刻通過網(wǎng)絡(luò)報(bào)告系統(tǒng)通知醫(yī)生停止開處方，發(fā)布公告，同時(shí)組織專家積極采取措施予以救助。企業(yè)通過用藥報(bào)告系統(tǒng)通知藥物銷售人員停止銷售藥品。通過患者的注冊信息通知其停止用藥，并進(jìn)行不良反應(yīng)的調(diào)查統(tǒng)計(jì)，積極采取應(yīng)對策略降低風(fēng)險(xiǎn)。

罕見病的特殊性使罕用藥也需要有特殊的監(jiān)管才可保障其安全性，當(dāng)然不是每個(gè)罕用藥都需要特殊的風(fēng)險(xiǎn)管理。應(yīng)按照常規(guī)藥品管理的原則，就藥論藥，采取一般和特殊風(fēng)險(xiǎn)管理措施兼并的方式將罕用藥風(fēng)險(xiǎn)最小化，最大程度實(shí)現(xiàn)患者的用藥安全。

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（收稿日期：2012-09-13）

Introduction and Analysis of Risk Management Measures of American Orphan Drugs and Its Implication for China

Tian Yuanyuan（Food and Drug Administration of Zhungeer County，Inner Mongolia Eerduosi 010300，China）

This article introduced the risk management of orphan drugs and the typical cases in the United States，explored and analyzed the risk sources of orphan drugs.Based on the current situation of orphan drug administration in China and according to the risk management experiences of American orphan drugs，the thought of risk management of orphan drugs in China was proposed，and the risk supervision pattern for both pre and post marketing was raised.

United States；Orphan Drug；Risk Management

2012-11-07）

田圓圓

（準(zhǔn)格爾旗食品藥品監(jiān)督管理局，內(nèi)蒙古鄂爾多斯010300）

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.01.013

田圓圓，女，碩士。研究方向：藥品監(jiān)管。E-mail:tianyuanyuandream@126.com