美托洛爾基于循證的藥物評(píng)價(jià)

劉曉琦 勞海燕 張建萍 王映雪 李桃 黎月玲 楊澤民

（1廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東廣州510080；2暨南大學(xué)藥學(xué)院，510632；3廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院，510220；4廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院，510080）

基本藥物是20世紀(jì)70年代世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的理念，目的在于促進(jìn)基本藥物的公平可及、安全有效、合理使用。在我國(guó)，基本藥物是指適應(yīng)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜，價(jià)格合理，能夠保障供應(yīng)，公眾可公平獲得的藥品。根據(jù)我國(guó)《國(guó)家基本藥物目錄管理辦法（暫行）》，我國(guó)基本藥物遴選應(yīng)該按照“防治必須、安全有效、價(jià)格合理、使用方便、中西藥并重、基本保障、臨床首選和基層能夠配備”的原則。2009年版《國(guó)家基本藥物目錄》（以下簡(jiǎn)稱2009年版目錄）在遴選時(shí)雖然遵循了上述原則，對(duì)藥品的有效性、安全性、質(zhì)量、價(jià)格以及可獲得性作了綜合性分析，但目前尚未對(duì)目錄中藥品開展高質(zhì)量證據(jù)支持的循證藥物評(píng)價(jià)。本研究采用WHO及各國(guó)遴選基本藥物時(shí)所依據(jù)的循證決策方法，對(duì)我國(guó)2009年版目錄中抗心律失常藥物美托洛爾進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，探索適合我國(guó)國(guó)情的基本藥物遴選路徑及評(píng)價(jià)方法，以促進(jìn)基本藥物制度的建立和完善。

1 材料與方法

1.1 臨床問題的確定

美托洛爾是β受體阻滯劑，屬于Ⅱ類抗心律失常藥物，臨床應(yīng)用廣泛，適應(yīng)證包括竇性心動(dòng)過速、圍手術(shù)期心律失常、心房顫動(dòng)伴快速心室反應(yīng)、室性心動(dòng)過速、交感神經(jīng)興奮引發(fā)的快速性心律失常，以及某些類型長(zhǎng)QT綜合征等。雖然目前認(rèn)為此類藥物是唯一能降低總死亡率的抗心律失常藥物，但用藥期間也可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，包括心率減慢、傳導(dǎo)阻滯、血壓降低、心衰加重、外周血管痙攣導(dǎo)致的四肢冰冷或脈搏不能觸及、雷諾氏現(xiàn)象等，且美托洛爾為脂溶性藥物，易透入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故也可能出現(xiàn)中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)。為明確美托洛爾抗心律失常的療效和安全性有必要對(duì)其進(jìn)行循證評(píng)價(jià)。

1.2 文獻(xiàn)入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：患者診斷為心律失常，干預(yù)組需接受美托洛爾治療；研究結(jié)果包含療效及安全性相關(guān)數(shù)據(jù)；入選研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為動(dòng)物或患者同時(shí)合并惡性腫瘤，血液疾病等；干預(yù)措施為聯(lián)合用藥。

主要結(jié)局指標(biāo)（療效）為全因死亡率、心律失常復(fù)發(fā)率，次要結(jié)局指標(biāo)（安全性）為不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括致心律失常、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速等。

1.3 檢索策略與文獻(xiàn)篩選

通過 Pubmed （1980-2012.11）、Cochrane Library、CNKI（1980-2012.11）等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相關(guān)主題詞檢索，并搜索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)。英文 檢 索 策 略 ： （“Metoprolol”[MeSH Terms]OR“Metoprolol” [All Fields])AND （（“Arrhythmias,Cardiac” [Mesh]AND “Anti-Arrhythmia Agents”[Mesh]） AND （（（（（（（randomized controlled trial[Publication Type]OR controlled clinical trial[Publication Type]） OR randomized[Title/Abstract]） OR placebo[Title/Abstract]）OR “clinical trials as topic”[MeSH MajorTopic]）OR randomly[Title/Abstract]） OR trial[Title]） NOT （“animals”[MeSH Terms]NOT （“humans”[MeSH Terms]AND “animals” [MeSH Terms]）））） AND （“l(fā)oattrfree full text”[sb]AND “humans”[MeSH Terms]）。 中文檢索檢索詞為 “β受體阻滯劑”、“美托洛爾”、“抗心律失?！薄ⅰ靶穆墒С！薄ⅰ芭R床試驗(yàn)”等。

1.4 數(shù)據(jù)提取與分析

提取每篇文獻(xiàn)的基本信息，如題目、作者、患者情況、干預(yù)措施、治療結(jié)果等，使用RevMan5.0軟件對(duì)各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估 （grading of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE）方法[1]對(duì)各項(xiàng)證據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，形成證據(jù)概要表及結(jié)果總結(jié)表，最終形成美托洛爾是否納入國(guó)家基本藥物目錄的推薦意見。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照已制定檢索策略檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)4篇[2-5]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，入選文獻(xiàn)基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 全因死亡率

入選的4個(gè)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.27（P＞0.10），I2=24%，提示各項(xiàng)研究間并未存在異質(zhì)性。 全因死亡率[RR=0.84，95%CI（0.52，1.35），P=0.47]，見圖 2。

2.3 心律失常復(fù)發(fā)率

3個(gè)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.37（P＞0.10），I2=0%，提示各項(xiàng)研究間并未存在異質(zhì)性。心律失常復(fù)發(fā)率[RR=0.70，95%CI（0.61，0.82），P ＜0.000 01]，結(jié)果顯示美托洛爾能顯著降低心律失常的復(fù)發(fā)率，見圖3。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

3個(gè)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=1.00（P＞0.10），I2=0%，提示各項(xiàng)研究間并未存在異質(zhì)性。不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=5.39，95%CI（2.11，13.80），P=0.000 4]，見圖 4。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖2 美托洛爾vs.安慰劑全因死亡率

圖3 美托洛爾vs.安慰劑心律失常復(fù)發(fā)率

圖4 美托洛爾vs.安慰劑不良反應(yīng)發(fā)生率

2.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)GRADE方法，本研究從證據(jù)質(zhì)量、利弊結(jié)果的平衡、價(jià)值觀與偏好、資源使用等方面對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)原理見圖5。各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)GRADE評(píng)價(jià)證據(jù)概要及結(jié)果總結(jié)見表2、3。

2.6 形成推薦意見

通過對(duì)納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)，顯示美托洛爾能顯著降低患者心律失常復(fù)發(fā)率，且未增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，推薦美托洛爾繼續(xù)保留在新版國(guó)家基本藥物目錄中。

圖5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)原理

表2 美托洛爾抗心律失常評(píng)價(jià)的證據(jù)概要

表3 美托洛爾抗心律失常的結(jié)果總結(jié)

3 討論

本研究采用循證方法，對(duì)我國(guó)基本藥物目錄中抗心律失常藥物的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)：首先確定待評(píng)價(jià)藥物美托洛爾，按確定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后，綜合評(píng)價(jià)藥物安全性、有效性，并采用 GRADE方法對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，最后根據(jù)結(jié)果形成推薦意見。

循證的理念及方法是WHO及各國(guó)遴選基本藥物的依據(jù)，但我國(guó)目前在制定及調(diào)整基本藥物目錄時(shí)仍未系統(tǒng)開展對(duì)藥物的循證評(píng)價(jià)。本研究首次運(yùn)用循證方法對(duì)我國(guó)基本藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，此次實(shí)踐可為今后基本藥物的評(píng)價(jià)與目錄調(diào)整提供參考。當(dāng)然此次評(píng)價(jià)也存在不足，如重點(diǎn)在藥物療效及安全性，而缺乏可靠并充分的經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，這與我國(guó)目前經(jīng)濟(jì)學(xué)研究尚不成熟，可參考數(shù)據(jù)有限相關(guān)。如何將安全、有效、經(jīng)濟(jì)等指標(biāo)量化，按權(quán)重比例綜合評(píng)價(jià)是今后基本藥物評(píng)價(jià)的主要研究方向。

國(guó)家基本藥物制度是保障人民群眾基本用藥的重要制度，而基本藥物的遴選又是推行該制度的關(guān)鍵。以循證為核心的基本藥物遴選，結(jié)合經(jīng)濟(jì)學(xué)研究能夠滿足基本藥物遴選安全、有效、經(jīng)濟(jì)的要求，值得推廣。

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