復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療青春期多囊卵巢綜合征臨床觀察

段仁梅 吳亞菊 沈麗萍

[摘要]目的觀察青春期多囊卵巢綜合征（PCOS）患者聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮（達(dá)英-35）治療前后激素水平的變化分析。方法將36例PCOS患者隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組18例單獨(dú)應(yīng)用復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮治療，觀察組18例應(yīng)用復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療。比較兩組患者用藥前后血性激素水平、空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指標(biāo)、BMI、F-G評(píng)分、痤瘡及卵巢多囊樣改變等。結(jié)果兩組患者治療后血清雄激素水平、LH水平、LH/FSH比值較治療前明顯降低，多毛、痤瘡癥狀及卵巢多囊樣改變明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），觀察組患者空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指標(biāo)降低明顯，同對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論青春期PCOS患者使用復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療，可明顯改善內(nèi)分泌失控狀態(tài)。

[關(guān)鍵詞]多囊卵巢綜合征；復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮；二甲雙胍；臨床觀察

[中圖分類號(hào)]R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1674-4721（2012）12（a）-0068-03

多囊卵巢綜合征（PCOS）是目前育齡婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，研究認(rèn)為PCOS可能始發(fā)于青春期并延續(xù)至成年。由于青春期一些生理特征與PCOS表現(xiàn)非常相似，給青春期PCOS診斷帶來(lái)困難[1]。其臨床表現(xiàn)為多毛、月經(jīng)不調(diào)及卵巢多囊形態(tài)，并可伴有肥胖、胰島素抵抗和不孕。與正常人相比，PCOS婦女患糖尿病、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。值得注意的是PCOS女性其生殖代謝異常主要包括：雄激素分泌過(guò)多、垂體促黃體激素分泌增加、卵泡成熟障礙、胰島素抵抗及高胰島素血癥等。盡管有研究認(rèn)為PCOS的發(fā)病與下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的功能失調(diào)相關(guān)，但截至目前為止多囊卵巢綜合征的具體發(fā)病原因仍不明確[2]。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年11月～2011年11來(lái)本院就診的青春期PCOS患者36例，年齡17～19歲，月經(jīng)初潮>3年，隨機(jī)分為兩組。所有病例除外甲狀腺、腎上腺疾病，無(wú)高血壓、糖尿病等合并癥及并發(fā)癥，至少３個(gè)月未用過(guò)任何激素類藥物，所有患者及正常對(duì)照者均簽署知情同意書(shū)。

1.2PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

PCOS診斷參照美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（As-RM）鹿特丹工作組修正的標(biāo)準(zhǔn)：（1）稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；（2）高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）生物化學(xué)表現(xiàn)；（3）卵巢的多囊樣改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)，和（或）卵巢體積≥10mL。上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤[3]。

1.3方法

將36例青春期PCOS患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組（n=18）給予復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮（每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg、炔雌醇35μg），每天1片，從月經(jīng)來(lái)潮第5天開(kāi)始連續(xù)服用21d；觀察組（n=18）聯(lián)合給予復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮（每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg、炔雌醇35μg）每天1片（用法同對(duì)照組），并給予二甲雙胍（250mg／片）500mg／次，每天2次，共3個(gè)療程。停藥1個(gè)月后，觀察治療前后臨床表現(xiàn)、血性腺激素水平、空腹血糖、空腹胰島素水平的變化及盆腔B超檢查?；颊哂谠陆?jīng)周期第3～5天或閉經(jīng)患者Ｂ超檢查沒(méi)有優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)，過(guò)夜禁食10～12h后或早8：00抽空腹靜脈血，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清泌乳素（PRL）、黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）和血睪酮（T）；量空腹時(shí)身高和體重，體重指數(shù)（BMI）＝體重/（身高）２（kg/m2）；BMI＜２５kg/m2為非肥胖，BMI≥２５kg／m2為肥胖；B超檢查時(shí)間為月經(jīng)周期第10～11天；F-G評(píng)分以WHO通用的F-G評(píng)分記錄多毛的分布情況及程度，≥8分為多毛。以葡萄糖氧化酶法測(cè)空腹血葡萄糖（FPG）、化學(xué)發(fā)光法測(cè)定胰島素（FIN），胰島素敏感性測(cè)定：采用胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）：FIN（mU/mL）×FPG（mmol/L）/22.5，以HOMA-IR≥3.8為胰島素抵抗的標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)分析軟件分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的兩組均數(shù)比較用ｔ檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的兩組均數(shù)比較用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后性激素、空腹血糖及胰島素比較

治療前觀察組及對(duì)照組血性激素水平、空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指標(biāo)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組用藥期間均有撤退性出血，治療3個(gè)月后，觀察組及對(duì)照組患者血雄激素水平、LH水平、LH/FSH比值較治療前明顯降低，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。對(duì)照組患者治療后空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指標(biāo)無(wú)明顯變化，而觀察組患者空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指標(biāo)降低明顯，同對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2治療前后臨床體征比較

治療前觀察組及對(duì)照組BMI、F-G評(píng)分、痤瘡及卵巢多囊樣改變等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月后，觀察組及對(duì)照組患者多毛、卵巢多囊樣改變明顯改善；治療前觀察組5例面部痤瘡，在治療后均有改善，且3例明顯，治療前對(duì)照組3例面部痤瘡，在治療后也均有改善，2例效果明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

3討論

Ibanez等人早在1989年的研究表明，許多PCOS患者青春期前就已經(jīng)出現(xiàn)高雄激素表現(xiàn)，大部分人表現(xiàn)出月經(jīng)周期的不規(guī)律性。這些現(xiàn)象表明青春期前PCOS的致病因素就可能已經(jīng)存在。目前的研究表明，PCOS患者存在著卵巢甾體合成障礙、高胰島素血癥以及較高的LH水平，而且這些之間能夠相互影響[5]。胰島素抵抗在PCOS的發(fā)生中起著中心環(huán)節(jié)作用，但性激素尤其是雄激素與胰島素抵抗之間孰因孰果，目前尚無(wú)定論[6]。

PCOS月經(jīng)失調(diào)發(fā)生率為75％～90％，是PCOS的主要癥狀。月經(jīng)失調(diào)源于慢性無(wú)排卵，以頻繁不規(guī)則出血為特征[7]。本病LH分泌頻率明顯增加，幅度輕度增加，血清LH增加，導(dǎo)致卵泡的卵泡膜細(xì)胞增生，并合成多量的雄激素，因FSH相對(duì)較低，顆粒細(xì)胞功能不足，未能將雄激素充分的轉(zhuǎn)化成雌激素，過(guò)多的雄激素進(jìn)入卵泡液后干擾卵泡發(fā)育，卵泡發(fā)育停滯、聚集，不能生長(zhǎng)成熟，而無(wú)排卵。LH持續(xù)升高可導(dǎo)致對(duì)LH受體的降調(diào)節(jié)作用，但胰島素則抑制此種降調(diào)節(jié)作用，從而加強(qiáng)LH促使卵泡中卵泡膜細(xì)胞合成雄激素的作用。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)胰島素可使卵巢間質(zhì)合成雄激素從而導(dǎo)致高雄激素血癥，其可直接作用或經(jīng)過(guò)與IGF-I受體結(jié)合起作用。胰島素在卵巢局部能加強(qiáng)LH的生物效應(yīng)，說(shuō)明PCOS伴高胰島素血癥時(shí)，與全身其他組織不同，在卵巢中無(wú)胰島素抵抗現(xiàn)象，而是促使卵泡膜細(xì)胞合成更多的雄激素。高胰島素血癥和高雄激素血癥的因果關(guān)系未明，但胰島素升高導(dǎo)致睪酮升高的可能性大。因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)用GnRH-a以后，垂體功能抑制，卵巢分泌的T及E2均下降，但胰島素水平無(wú)下降[8]。這與本研究單獨(dú)使用復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮降雄激素治療后血游離睪酮下降而血清胰島素未下降相吻合。

雄激素升高抑制SHBG的合成，因而游離睪酮和游離雌二醇增加，利于脂肪細(xì)胞生長(zhǎng)，而雄激素有抑制α-腎上腺素能受體的作用，抗脂肪分解，導(dǎo)致脂肪聚集，PCOS肥胖多為中心性肥胖。體重的增加常伴有胰島素水平的增高和SHBG、IGF-BP的下降，從而使游離睪酮和IGF-I增多，形成惡性循環(huán)。本研究中雄激素下降后體重也能相應(yīng)下降，及控制體重有助于PCOS臨床癥狀的改善相一致。多毛、痤瘡均因雄激素升高所致，故雄激素下降后其癥狀均能相應(yīng)緩解。

復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮可使血游離睪酮降低，并降低雄激素的生物效應(yīng)，因此本研究中兩組患者經(jīng)治療后T、LH水平均有所下降，臨床癥狀緩解。二甲雙胍為雙胍類降糖藥，是胰島素增敏劑，可以增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制肝糖原異生和糖分分解，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性，降低高胰島素血癥引起的卵巢和腎上腺色素細(xì)胞旁P450c17a的活性，使雄激素合成減少，并增加肝臟SHGB的合成，減少游離雄激素的活性。已有研究表明，經(jīng)胰島素增敏劑治療，IR和繼發(fā)高胰島素血癥得到改善后，PCOS患者月經(jīng)紊亂得以緩解，并可以自發(fā)排卵[9]。本研究中復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療青春期PCOS，在T、LH水平下降及臨床癥狀明顯改善下，且胰島素抵抗得以緩解，從而更好地治療了PCOS。

綜上所述，復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療青春期PCOS，可以改善患者的臨床癥狀、胰島素抵抗及異常的激素水平，可作為青春期PCOS早期干預(yù)治療的選擇。

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（收稿日期；2012-09-07 本文編輯：郭靜娟）