中藥滴丸劑的研究進(jìn)展*

翁 蓓，張 巖

(1.天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 301700; 2.天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津 300020)

滴丸系指將固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成的一種速效劑型。中藥滴丸劑是在中藥丸劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，具有傳統(tǒng)丸劑所沒(méi)有的特點(diǎn)，制備簡(jiǎn)便、溶出快、療效好、生物利用度高、質(zhì)量易控制。近年來(lái)隨著滴丸劑在新工藝、新設(shè)備、新輔料和新技術(shù)等方面的不斷深入研究和發(fā)展，滴丸劑在中藥新劑型的應(yīng)用與開(kāi)發(fā)上具有很大的發(fā)展前景和應(yīng)用空間。因此，本文現(xiàn)將近年來(lái)中藥滴丸劑的研究進(jìn)展論述如下，以期為中藥滴丸劑的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考和依據(jù)。

1 中藥滴丸劑的發(fā)展簡(jiǎn)介

早在1933 年，丹麥Ferrossan 制藥廠首次制成維生素AD 滴丸，這是世界上最早的滴丸劑。隨后相繼報(bào)道的品種有維生素類(lèi)、苯巴比妥及酒石酸銻鉀等滴丸。但由于制造工藝與理論不成熟，生產(chǎn)中遇到的很多實(shí)際問(wèn)題無(wú)法解決，這一劑型很快就銷(xiāo)聲匿跡了。直到20 世紀(jì)60 年代，我國(guó)科研工作者經(jīng)過(guò)大量研究，使滴丸劑在理論、設(shè)備以及應(yīng)用等方面都取得了很大的進(jìn)步，并具備了工業(yè)化生產(chǎn)的條件［1］。1968 年，我國(guó)研制的蕓香油滴丸首次拉開(kāi)了中藥滴丸劑研究和應(yīng)用的序幕［2］。1977 年，滴丸劑開(kāi)始收載于我國(guó)藥典，為世界上收載滴丸劑的首個(gè)國(guó)家藥典。1998 年，復(fù)方丹參滴丸通過(guò)美國(guó)FDA 臨床研究用藥申請(qǐng)［3］，標(biāo)志著中藥滴丸劑的研究再次取得了突破性進(jìn)展。

近年來(lái)，我國(guó)滴丸劑發(fā)展非常迅速，其已收入國(guó)內(nèi)高等藥學(xué)院校的教材。目前，我國(guó)研制的中藥滴丸已廣泛應(yīng)用臨床治療，包括用于心腦血管系統(tǒng)的麝香保心丸［4］、復(fù)方血塞通［5］，鎮(zhèn)咳、祛痰的復(fù)方抗感滴丸［6］，抗感染、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤的金剛藤滴丸［7］，止惡心、快速止嘔的生姜速效滴丸［8］等。滴丸劑不僅用于口服，還可局部外用，是一種具有良好發(fā)展前景的中藥新劑型。

2 中藥滴丸劑特點(diǎn)

滴丸為固體分散體，藥物以分子、微晶等形式高度分散于基質(zhì)中，具有溶解速度快、作用迅速、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，為中藥急癥治療的良好劑型［9］。此外，滴丸的藥物顆粒很小，每個(gè)滴丸的重量都是以毫克計(jì)算，方便攜帶;主藥在基質(zhì)中分散均勻，分劑量準(zhǔn)確，重量差異小;易氧化、易揮發(fā)的藥物制成滴丸劑可以增加穩(wěn)定性;同時(shí)滴丸繼續(xù)發(fā)揚(yáng)了傳統(tǒng)中藥的安全性好、副作用小、既治標(biāo)又治本的優(yōu)點(diǎn)。例如:將三七丹參顆粒研制成親水性基質(zhì)的滴丸，不僅速效高效，而且服用劑量與原制劑相比也有所降低［10］。陳穗等［11］在研究冬凌草用于治療牙齦炎的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，冬凌草滴丸較冬凌草片劑的治療效果顯著提高。白沙沙等［12］制備的延胡索總堿緩釋滴丸劑，具有生物利用度大、胃腸刺激作用小等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，達(dá)到了長(zhǎng)效和高效的目的。

3 滴丸劑種類(lèi)

3.1 速效高效滴丸這類(lèi)制劑一般采用水溶性基質(zhì)，如聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆等。選用水溶性基質(zhì)，可在驟冷條件下形成固體分散體，藥物以分子、微晶或亞穩(wěn)態(tài)微粒等高能態(tài)形式存在，易于溶出，能提高難溶性藥物的溶出速度及生物利用度。生姜速效滴丸［8］以PEG 4000 和PEG 6000(1∶ 2)為基質(zhì)，溶出速度快，在5 min 內(nèi)能全部溶解，達(dá)到迅速發(fā)揮藥效的目的。此類(lèi)滴丸還包括緩解心絞痛的復(fù)方丹參滴丸、速效救心滴丸、蘇冰滴丸等。

3.2 緩控釋滴丸 選用非水溶性或腸溶性基質(zhì)滴制成丸，可控制藥物的釋放，起緩釋或腸溶的作用。此類(lèi)滴丸不受原輔料、工藝及設(shè)備等因素的影響，條件易于控制，重現(xiàn)性好，而且可在控制藥物釋放的同時(shí)增加生物利用度。如將白芍總苷制成緩釋滴丸，可以維持體內(nèi)平穩(wěn)血藥濃度，服藥間隔可延長(zhǎng)至12 h 一次，降低了日服用次數(shù)［13］。蕓香油滴丸［14］是選用硬脂酸鈉作基質(zhì)，可控制其在腸液中溶解，達(dá)到減少副作用的目的。

3.3 包衣滴丸 為了防止藥物吸潮，改善藥物不良口感，提高藥物穩(wěn)定性，可將滴丸包以糖衣、薄膜衣等制成包衣滴丸。如葛根素包衣緩釋滴丸使藥物穩(wěn)定性增加，能有效解決老化問(wèn)題［15］。

3.4 脂質(zhì)體滴丸 脂質(zhì)體為混懸液體，用聚乙二醇可制成固體劑型，是將脂質(zhì)體在不斷攪拌下加入熔融的PEG 4000 中形成混懸液，傾倒于模型中冷凝成型。若能將模型冷凝的方式改成滴丸冷凝的方式即成脂質(zhì)體滴丸。

3.5 其他種類(lèi)滴丸 溶液滴丸可用水溶性基質(zhì)來(lái)配置，在水中可崩解為澄明溶液，如比泰滴丸和米芬滴丸。當(dāng)藥物不能與溶化的基質(zhì)形成溶液時(shí)，可做成約2 h 內(nèi)含量均勻不分層的混懸滴丸，如安宮牛黃滴丸。此外，還有適用于耳、鼻、口腔等局部用藥的外用滴丸，如復(fù)方黃連耳用滴丸［16］，以及各種栓劑滴丸、硬膠囊滴丸、干壓包衣滴丸等。

4 中藥滴丸劑原料藥物的類(lèi)型

4.1 生藥材 部分中藥材具有較單一的有效成分，且含量高、作用明確，可直接與基質(zhì)混合制成滴丸。如冰片的主要成分為左旋龍腦，可直接與蘇合香酯一起加入到PEG 6000 中熔融制成蘇冰滴丸［17］。

4.2 有效成分或有效部位 對(duì)于有效成分或有效部位明確的中藥，可先將其有效成分或有效部位提取出來(lái)，再對(duì)該提取物進(jìn)行滴丸成型工藝研究，此方法不僅可以提高滴丸的療效，還可以克服滴丸載藥量小的缺陷。如銀杏內(nèi)酯滴丸中的銀杏內(nèi)酯［18］，黃芩苷滴丸中的黃芩苷組分［19］。

4.3 中藥浸膏 大多數(shù)中藥有效成分和有效部位不明確，為了提高載藥量，通常采用中藥浸膏制成滴丸。如金剛藤滴丸［7］、生姜速效滴丸［8］和田丹滴丸［10］等。

5 滴丸劑的基質(zhì)

滴丸中除主藥以外的其他輔料統(tǒng)稱(chēng)為基質(zhì)?；|(zhì)分為水溶性基質(zhì)和脂溶性基質(zhì)。常用的水溶性基質(zhì)有聚乙二醇類(lèi)、泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧酯、硬脂酸鈉和甘油明膠等。常用的脂溶性基質(zhì)包括硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油和蟲(chóng)蠟等。在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)“相似者相溶”的原則，盡可能選用與藥物極性或溶解度相近的基質(zhì)，有時(shí)也可采用混合物作為滴丸的基質(zhì)。

5.1 PEG PEG 6000 和PEG 4000 是最常用的水溶性固態(tài)基質(zhì)，其性質(zhì)穩(wěn)定，熔點(diǎn)低，易與藥物熔融成固體分散體，適于藥物的溶解、熔融、滴制和成型。生產(chǎn)中常使用一定比例的PEG 4000 和PEG 6000 復(fù)合基質(zhì)，如凌海鷹和胡永開(kāi)在苦參素滴丸的制備過(guò)程中，選用PEG 4000 和PEG 6000 =(1∶ 1)為基質(zhì)，藥物與基質(zhì)的比例為1∶ 2，所制得的滴丸表面光滑、圓整度較高［20］。

5.2 聚氧乙烯單硬脂酸酯(S -40) S -40 是一種非離子性表面活性劑，由聚乙二醇類(lèi)基質(zhì)酯化而成，能夠增加水難溶性藥物的溶解度，利于藥物的吸收，但其引濕性較強(qiáng)，所制備的滴丸須密封保存。以S -40為基質(zhì)制得的富馬酸福莫特羅滴丸，明顯提高了藥物本身的溶解性和吸收性［21］。

5.3 泊洛沙姆(poloxamer) 泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，具水溶性，毒性小，能與許多藥物形成固液體，是一類(lèi)新型的高分子非離子表面活性劑。Poloxamer 作為新型載體，廣泛應(yīng)用于滴丸的制備中，如金鈴子散滴丸［22］和龍血竭黃酮滴丸［23］。以poloxamer 作基質(zhì)，工藝較為簡(jiǎn)單，具有良好的成形性。

6 中藥滴丸存在的問(wèn)題及發(fā)展前景

目前，中藥滴丸劑的研究和開(kāi)發(fā)雖已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，諸多滴丸制劑層出不窮，但就我國(guó)中藥滴丸的研究來(lái)看，仍存在許多問(wèn)題尚待解決。主要問(wèn)題有:滴丸載藥量小，限制了許多劑量過(guò)大的中藥復(fù)方制成滴丸制劑;基質(zhì)和冷凝劑的選擇相對(duì)固定，缺乏嘗試和創(chuàng)新;滴丸的質(zhì)量穩(wěn)定性較差，易受濕熱等環(huán)境因素而影響質(zhì)量;多研究機(jī)構(gòu)的滴丸設(shè)備與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備相差甚遠(yuǎn)，使得實(shí)驗(yàn)結(jié)果極不可靠。

雖然這些問(wèn)題嚴(yán)重制約了中藥滴丸劑的發(fā)展，但是也給中藥滴丸劑的進(jìn)一步研發(fā)提供了方向。相信隨著藥用高分子材料的發(fā)展，先進(jìn)設(shè)備的不斷引入，固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、納米技術(shù)等最新技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，必將拓寬滴丸劑在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，使中藥滴丸劑的研究及應(yīng)用邁向一個(gè)新的臺(tái)階，為中藥現(xiàn)代化帶來(lái)新的活力。

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