應(yīng)用絡(luò)病理論探討強直性脊柱炎的中醫(yī)發(fā)病機制及治療

朱秀惠 蔣富斌 武占成 張韶英

河北以嶺醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 石家莊 050091

強直性脊柱炎（ankylosing spondyiitis，AS）是一種血清陰性的、原因未明、以中軸關(guān)節(jié)和肌腱韌帶附著點的慢性炎癥為主的全身性疾病，主要累及骶髂關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、椎間關(guān)節(jié)、肋椎關(guān)節(jié)，以骶髂關(guān)節(jié)病變最為多見，另有約1/3患者可見周圍關(guān)節(jié)癥狀[1]，除中軸關(guān)節(jié)外，還可累及外周關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外器官，出現(xiàn)皮膚黏膜受累，眼部出現(xiàn)急性前葡萄膜炎、急性虹膜炎等[2]，心血管受累出現(xiàn)主動脈瓣下纖維化、房室傳導(dǎo)阻滯等，肺部受累出現(xiàn)肺尖纖維化、囊變甚至空洞等[3]，腎臟受累占13.3%～35.0%[4]，包括 IgA腎病、腎臟淀粉樣變等系統(tǒng)病變[5]。

目前具體病因及發(fā)病機制尚未完全清楚，普遍認(rèn)為與以下因素有關(guān)：①遺傳因素：AS具有明顯家族聚集現(xiàn)象，與人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）存在強關(guān)聯(lián)，90%以上的AS患者HLA-B27陽性，提示AS的發(fā)病具有很強的遺傳性危險因素，而且疾病的嚴(yán)重程度很大程度也由遺傳決定[6]。②環(huán)境因素：HLA-B27陽性的單合子雙胞胎中發(fā)病不同，而且10%AS患者不帶有HLA-B27，表明環(huán)境因子也很重要，其中以感染較多，Ebringer發(fā)現(xiàn)患者大便中肺炎克雷伯桿菌陽性率明顯高于對照組，且與病情活動有關(guān)，提示腸道非特異性炎癥可能促進(jìn)細(xì)菌抗原或代謝產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)，激發(fā)免疫性或非免疫性炎癥機制，誘發(fā)關(guān)節(jié)炎癥[7]。③免疫學(xué)方面：由免疫基礎(chǔ)到AS，期間還需要蛋白質(zhì)表達(dá)、免疫系統(tǒng)及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，這也是近年來病因?qū)W及發(fā)病機制探討的主要方面，一種假說是：在多種因素如感染、基因變異和細(xì)胞因子的影響下，改變傳統(tǒng)的MHC-1分子處理表面存在HLA-B27分布形式，可被特殊的CD4 NK細(xì)胞識別，引起CD4 T細(xì)胞增殖炎癥信號傳導(dǎo)，細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）釋放，引起炎細(xì)胞聚集而誘發(fā)炎癥[8]；故AS的發(fā)病普遍認(rèn)為是在遺傳因素、環(huán)境因素（如感染），以及機體的獲得性和天然性免疫應(yīng)答等多種因素共同作用下，導(dǎo)致機體細(xì)胞免疫和體液免疫的異常反應(yīng)，通過各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)造成組織損傷。AS的病理基礎(chǔ)是伴有慢性炎癥的肌腱附著點炎，細(xì)胞因子在引起肌腱附著點炎部位的纖維化以及骨化的炎癥過程起重要作用。

治療上目前西醫(yī)尚缺乏確切有效的方法，治療目的主要在于緩解癥狀，控制病情活動和發(fā)展，防止關(guān)節(jié)畸形，并盡可能避免藥物的副作用。西藥存在一定的藥品不良反應(yīng)（ADR），治療藥物有非甾體消炎藥如雙氯芬酸鈉、美洛昔康、塞來昔布等，胃腸反應(yīng)較大，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重的甚至潰瘍出血穿孔等。慢作用藥如柳氮磺吡啶片、甲氨蝶呤、沙利度胺片、來氟米特片等，某種程度上能夠阻止病情進(jìn)展，從而達(dá)到改善預(yù)后的目的，但起效緩慢，有些患者因出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能異常等而停用；有報道稱：美洛昔康的ADR為23.8%，塞來昔布為6.3%[9]，甲氨蝶呤為5.0%，柳氮磺吡啶片為12.0%[10]，來氟米特為18.18%[11]。盡管現(xiàn)在有了較強的武器——生物制劑，如可溶性腫瘤壞死因子融合蛋白 （etanercept）、抗腫瘤壞死因子單克隆抗體（inflixmab）、阿達(dá)木單抗（adalimumab）等起效較迅速，根據(jù)強直性脊柱炎國際評估工作組（ASAS）制定的ASAS-20療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，三期臨床試驗證明，所有這三種制劑治療的ASAS-20的反應(yīng)率為55%～60%，但還是不能阻止AS進(jìn)行性關(guān)節(jié)融合[12]，而且有報道停藥4個月病情幾乎全部復(fù)發(fā)[13]，缺點是應(yīng)用生物制劑會明顯增加感染機會，且多數(shù)患者因價格昂貴而不能堅持。

AS屬于中醫(yī)“痹證”范疇，更與古籍中“龜背風(fēng)”、“竹節(jié)風(fēng)”、“骨痹”、“腎痹”、“腰痹” 等病的描述相似。中醫(yī)對AS的認(rèn)識最早見于《內(nèi)經(jīng)》，《素問·痹論》云：“以冬遇此者為骨痹……骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎?！I痹者，善脹，尻以代踵，脊以代頭?！逼浔憩F(xiàn)與AS晚期患者脊柱形成駝背畸形的癥狀十分相似。焦樹德[14]提出本病應(yīng)該屬于“大僂”之類。晚期患者可見脊柱僵硬、腰脊彎曲、不能伸直的病證，稱之為腎督虧虛、寒濕深侵所致的尪痹。他認(rèn)為此病內(nèi)因為腎督陽虛，外因為寒邪入侵。內(nèi)外合邪，陽氣不化，開闔不得，寒邪內(nèi)盛，影響筋骨的榮養(yǎng)淖澤，而致脊柱佝僂，形成大僂之病，發(fā)病與足少陰腎經(jīng)、督脈關(guān)系密切，與任脈也有關(guān)。劉宏瀟等[15]認(rèn)為AS發(fā)病與肝脾腎三藏象相關(guān)，其中尤其與腎臟關(guān)系密切，認(rèn)為腎虛是發(fā)病的病機關(guān)鍵。綜上所述，罕見從絡(luò)病理論系統(tǒng)論治本病者。

1 強直性脊柱炎屬中醫(yī)之絡(luò)病

首先明確一下什么是絡(luò)??？絡(luò)病是以絡(luò)脈為依托，廣泛存在于多種內(nèi)傷疑難雜病和外感重癥中的病理狀態(tài)[16]。絡(luò)脈從經(jīng)脈支橫別出、逐層細(xì)分，廣泛分布于人體上下內(nèi)外，將由經(jīng)脈線性運行的氣血面性彌散濡灌到臟腑組織、四肢百骸，發(fā)揮溫煦濡養(yǎng)作用。絡(luò)脈是溝通聯(lián)絡(luò)臟腑百骸的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成外（體表陽絡(luò)）-中（肌肉經(jīng)脈）-內(nèi)（臟腑陰絡(luò)）的絡(luò)脈空間分布規(guī)律，按一定的時速和常度敷布滲灌氣血，維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。絡(luò)分氣絡(luò)和血絡(luò)，氣絡(luò)運行經(jīng)氣，血絡(luò)運行血液，氣絡(luò)與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)（neuro-endocrine-immunity net work，NEI）具有高度相關(guān)性和內(nèi)在一致性。神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三個系統(tǒng)進(jìn)行信息溝通的生物學(xué)語言是各種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、細(xì)胞因子、激素等，絡(luò)脈的結(jié)構(gòu)定位不僅包括血液微循環(huán)系統(tǒng)，還可能包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞因子、調(diào)控系統(tǒng)等，其病理變化涉及了血管活性物質(zhì)調(diào)控異常、細(xì)胞外基質(zhì)代謝異常、細(xì)胞因子及信號傳導(dǎo)通路調(diào)控異常等[17]，其細(xì)胞表面都有接受這些分子語言的受體，同時也能分泌這些信息分子，從而使三大功能系統(tǒng)形成人體穩(wěn)態(tài)機制的多維立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。絡(luò)脈有氣血流緩、面性彌散、雙向流動、末端連通、功能調(diào)節(jié)的氣血運行特點[16]，“經(jīng)氣環(huán)流系統(tǒng)”與人體神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)均有密切的聯(lián)系，這與AS發(fā)病的免疫因素相似。

2 從病程之久暫，再次判斷有無絡(luò)病的存在

清代葉天士[18]對絡(luò)病學(xué)說做出的突出貢獻(xiàn)即為其膾炙人口的千古名言“久病入絡(luò)”、“久痛入絡(luò)”，其“經(jīng)主氣、絡(luò)主血”、“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”之說，其在《臨證指南醫(yī)案》說，“百日久恙，血絡(luò)必傷”，“經(jīng)幾年宿病，病必在絡(luò)”，揭示了內(nèi)傷疑難雜病隨著病程的延長由氣到血、由功能性病變到器質(zhì)性病變的慢性病理演變過程。一般而言，久治不愈之病多有絡(luò)病存在，故葉天士把病程長也作為絡(luò)病的重要診斷依據(jù)，疾病初期，病情尚輕，臟腑氣機失常而表現(xiàn)為功能性病變；若失治誤治，病積延年，氣鈍血滯，痼結(jié)難解，病邪由氣及血，延及臟腑隸下之陰絡(luò)。久病多瘀、久病多痰、久病多虛，故久病入絡(luò)之病證表現(xiàn)與痰、瘀、虛有關(guān)，痰瘀阻絡(luò)結(jié)聚成形，臨床常見各種癥積，《靈樞·百病始生》對外邪循經(jīng)入絡(luò)留而成積的病理過程作了描述：邪氣“留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積，或著孫脈，或著絡(luò)脈……”，常見于病變的晚期階段的纖維化、硬化改變。

3 從巡行部位上，指出強直性脊柱炎為督絡(luò)受損

骶髂關(guān)節(jié)（尾骶部），又稱尾骨、尻骨。有足少陰腎經(jīng)、足太陽膀胱經(jīng)、督脈通過。督脈：“為陽脈之總督，起于腹中，出于會陰，貫脊上行?！倍矫}的別絡(luò)從絡(luò)穴長強分出后散布于頭，左右別走足太陽經(jīng)，本病累及病位主要與督脈關(guān)系密切。膀胱經(jīng)為太陽經(jīng)，易受外邪，故外邪侵襲，督脈與其別絡(luò)受損而發(fā)病。

4 強直性脊柱炎的發(fā)病機制

絡(luò)脈是氣血運行的通道，也是病邪傳變的通道，六淫外襲易于先傷陽絡(luò)，由陽絡(luò)至經(jīng)甚則熱毒滯于陰絡(luò)形成一系列病機演變過程。絡(luò)中承載著由經(jīng)脈而來的氣血，并隨著絡(luò)脈的逐級細(xì)分使在經(jīng)脈中線性運行的氣血流速逐漸減緩直至面性彌散滲灌，并在絡(luò)脈的末端形成津血互換和營養(yǎng)代謝的場所，故久病入絡(luò)常有痰瘀互阻的病機存在，痰瘀既是致病邪氣侵襲人體，臟腑經(jīng)絡(luò)功能失常所致的病理產(chǎn)物，也是繼發(fā)性致病因素，痰瘀阻滯絡(luò)道，氣血不能通行成為痹證的發(fā)病基礎(chǔ)。張介賓注云：“營衛(wèi)之氣，由絡(luò)以通，故以通營衛(wèi)”。因此當(dāng)病邪侵襲絡(luò)脈傷及絡(luò)氣，使絡(luò)氣郁滯導(dǎo)致營衛(wèi)不通津血互換障礙，津凝為痰、血滯為瘀，痰瘀作為病理產(chǎn)物阻滯絡(luò)脈，形成痰瘀阻絡(luò)的病理狀態(tài)。

AS的基本病理改變是以肉芽腫為特征的滑膜炎，伴以纖維化，滑膜增厚，巨噬、淋巴和漿細(xì)胞浸潤，最終發(fā)生關(guān)節(jié)纖維性和骨性強直，椎骨骨質(zhì)疏松，最終引起局部骨化；病久出現(xiàn)，胃腸道、心血管、肺部、腎臟纖維化等嚴(yán)重病變。這與AS患者先天不足（遺傳因素），督脈虛寒，外邪侵襲陽絡(luò)，脈絡(luò)痹阻，絡(luò)氣郁滯（虛滯）出現(xiàn)關(guān)節(jié)痹痛（環(huán)境因素），絡(luò)中氣血瘀滯，營衛(wèi)失和，津不化血而凝為痰，痰瘀互結(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫大變形，關(guān)節(jié)纖維性和骨性強直，骨質(zhì)疏松，病久由陽絡(luò)循經(jīng)入陰絡(luò)導(dǎo)致多臟器損傷（免疫因素），肺腎之絡(luò)瘀阻日久，絡(luò)息成積之關(guān)節(jié)強直、融合，肺纖維化，腎臟淀粉樣變非常吻合。

5 絡(luò)病的治療原則

由于絡(luò)病的發(fā)病因素、病理類型及臨床表現(xiàn)各異，雖“絡(luò)以通為用”的治則普遍適用于絡(luò)病治療，但通絡(luò)之治法卻各有不同，正如高士宗《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌匪疲骸巴ńj(luò)之法各有不同，調(diào)氣以和血，調(diào)血以和氣，通也；下逆者使之上行，中結(jié)者使之旁達(dá)，亦通也；虛者助之使通，無非通之之法也?！膘畛j(luò)病之因以利絡(luò)脈通暢，采取入絡(luò)藥物疏通絡(luò)脈，針對絡(luò)脈病變引起的繼發(fā)性病理改變采取有效治療方藥，皆可調(diào)整絡(luò)病病理狀態(tài)，有利于絡(luò)脈運行氣血功能恢復(fù)，達(dá)到“通”之目的。

通絡(luò)治療用藥是指從東漢張仲景到清代葉天士等醫(yī)家總結(jié)歸納出的具有直接通絡(luò)治療效果的藥物，包括辛味通絡(luò)、蟲類通絡(luò)、藤類通絡(luò)及絡(luò)虛通補類藥物，指出了以藥品五味分類而言辛味藥對疏通絡(luò)脈具有重要作用，葉天士對蟲類藥的通絡(luò)作用極為推崇，其所說：“考仲景于勞傷血痹諸法，其通絡(luò)方法，每取蟲蟻迅速飛走諸靈，俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通，與攻積除堅，徒入臟腑者有間”，指出了蟲類藥物對絡(luò)病治療的獨特價值[18]，同時葉天士倡用“絡(luò)虛通補”治法，提出“大凡絡(luò)虛，通補最宜”之說，所用血肉有情之品通靈含秀，能培植人身之生氣，亦是葉天士通絡(luò)治療的常用藥物。以藤類入絡(luò)則是根據(jù)取類比象的思維方法確定的，因藤類纏繞蔓延，縱橫交錯，形如絡(luò)脈，故用于絡(luò)病治療。

6 配合外治法，提高治療效果

根據(jù)“經(jīng)脈所過，主治所及”的特點，從督脈著手實乃治療本病的關(guān)鍵。灸法具有溫經(jīng)散寒、通經(jīng)活絡(luò)的作用，長蛇灸是在督脈的脊柱段上施以艾灸的一種傳統(tǒng)的中醫(yī)外治法，常用于虛勞、頑痹的治療，一方面，長蛇灸起到了改善脊柱局部微循環(huán)的作用，加速了脊柱背部的新陳代謝，調(diào)動了人體的免疫功能。另一方面，也通過刺激背俞穴改善了人體五臟六腑的生理功能。其理論基礎(chǔ)循《素問·骨空論》是以“督脈生病治督脈，治在骨上”和《素問·調(diào)經(jīng)論》“病骨，焠針、藥熨”[19]，集督脈、艾灸、中藥及治療作用于一體的中醫(yī)外治法，胡秋生[20]在治療89例觀察指標(biāo)中發(fā)現(xiàn)改變最明顯的是20 m步行時間，說明該療法對運動功能的改善尤為明顯。連續(xù)研究證明的結(jié)論是：督灸能升高內(nèi)啡膚的含量，有效降低血沉、C-反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)[21]，治療后血清中IL-1、IL-12、TNF-α等致炎的細(xì)胞因子顯著降低[22]，降低骨破壞指標(biāo)，控制病情，并在此基礎(chǔ)上具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用[23]，進(jìn)一步改善脊柱畸形，提高患者的生存質(zhì)量，具有簡便、價廉、安全、有效的治療特點。

總而言之，應(yīng)用中醫(yī)絡(luò)病理論探討AS的中醫(yī)病機及治療，在吸取歷代中醫(yī)關(guān)于AS辨證論治的基礎(chǔ)上，指出AS屬中醫(yī)絡(luò)病范疇，“督絡(luò)”在本病發(fā)病及病機演變過程中的重要作用，指出“督絡(luò)瘀阻”是本病的基本病機，瘀阻日久，“絡(luò)息成積”是本病的病理基礎(chǔ)；治療以“通絡(luò)”為主，為強督化瘀通絡(luò)止痛藥應(yīng)用于AS的防治奠定了理論基礎(chǔ)。AS病因病機復(fù)雜病程冗長，病勢纏綿難愈，中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢在于整體調(diào)節(jié)，治療方法多種多樣，既能改善癥狀，又能取得穩(wěn)定的遠(yuǎn)期效果，并可以減少西藥的毒副作用。本研究旨在絡(luò)病理論下開發(fā)有效成分清楚，藥理機制明確、攜帶方便的中成藥，以造福廣大患者。

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