舌下含服粉塵螨滴劑治療變應(yīng)性鼻炎效果的Meta分析

戴夢(mèng)源 陶澤璋 陳 晨

武漢大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉－頭頸外科，湖北武漢 430060

變應(yīng)性鼻炎是耳鼻咽喉科常見(jiàn)疾病之一，是由多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與的由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)型疾病，以鼻黏膜反應(yīng)性增高為特點(diǎn)。目前全球有20%～30%的人患變應(yīng)性鼻炎，且患病率仍有增加趨勢(shì)[1]。變應(yīng)性鼻炎雖不危及生命，但對(duì)患者的生命質(zhì)量有不同程度的影響，并有可能導(dǎo)致其他相關(guān)疾病，如哮喘、中耳炎、慢性鼻竇炎、鼻息肉病、特應(yīng)性皮炎等疾病的發(fā)生及發(fā)展[2]。有關(guān)變應(yīng)性鼻炎的治療引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度關(guān)注。傳統(tǒng)治療藥物主要有抗組胺藥物、皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物、白三烯受體阻斷劑等，這類(lèi)藥物往往只能暫時(shí)控制癥狀，且約半數(shù)患者癥狀控制欠佳。變應(yīng)原特異性免疫治療（specific immunotherapy，SIT）是唯一可能影響變態(tài)反應(yīng)疾病自然進(jìn)程的對(duì)因治療[3－4]。2001年WHO正式推薦舌下含服免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）為替代傳統(tǒng)注射方式的脫敏療法[5]。在我國(guó)，塵螨是最常見(jiàn)的常年性致敏原，本研究就舌下含服粉塵螨滴劑治療變應(yīng)性鼻炎的療效及安全性進(jìn)行Meta分析評(píng)價(jià)，以期為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本文以英文關(guān)鍵詞“sallergic rhinitis，AR”，“dermatopahagoides farinae drops”，“sublingual immunotherapy，SLIT”；中文關(guān)鍵詞 “變應(yīng)性鼻炎”、“粉塵螨滴劑”、“舌下免疫”檢索 2002～2013 年 Cochrane Database of Systematic Reviews、Medline、Cochrane、PubMed、知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。 收集所有評(píng)價(jià)舌下含服粉塵螨滴劑治療變應(yīng)性鼻炎療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有變應(yīng)性鼻炎入選患者均符合變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案（2004年，蘭州）[6]；②入選受試者的粉塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性（++及以上）或血清特異性IgE≥2級(jí)；③患者用藥前均排除心、肝、腎和肺部其他疾??；④入選者內(nèi)近期未接受過(guò)任何藥物治療。兩組患者治療前體溫、呼吸、心率、血壓、鼻炎癥狀評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 未對(duì)兩種方法進(jìn)行比較；自身對(duì)照試驗(yàn)；數(shù)據(jù)不完整或質(zhì)量低的文章；未報(bào)道具體臨床結(jié)果。

1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組：使用標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技有限公司）舌下含服，第 1、2、3 周分別用 1、2、3 號(hào)粉塵螨劑，1、2、3 號(hào)每周 7 d 的劑量依次為 l、2、3、4、6、8、10 滴；第4～5周用4號(hào)每次3滴；自第6周開(kāi)始用5號(hào)，每次2滴，直至2.5年。14歲以下患者以4號(hào)為長(zhǎng)期維持量。1～5號(hào)總蛋白濃度依次為 l、10、100、333、l 000 μg/mL[7]。 對(duì)照組：根據(jù)癥狀情況，按照AR現(xiàn)行治療指南使用鼻用糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥、鼻內(nèi)減充血?jiǎng)┛刂瓢Y狀。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

采用治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率分別作為評(píng)價(jià)粉塵螨滴劑療效與安全性的指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由研究者按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)每篇文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)：①是否做到分配隱藏；②隨機(jī)方法是否正確；③對(duì)退出或失訪的報(bào)道，包括失訪人數(shù)和原因；④是否采用盲法；⑤基線可比性；⑥是否采用意向治療分析。如果完全能滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，并且各種偏倚發(fā)生的可能最小，為A級(jí)；只有部分能滿足以上的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并且偏倚發(fā)生的可能性為中度，則為B級(jí)；完全不能滿足以上的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并且偏倚發(fā)生的可能性為高度，則為C級(jí)。

1.6 資料提取

閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、抽樣和分組的方法和過(guò)程、干預(yù)的內(nèi)容、隨訪時(shí)間、研究對(duì)象疾病療效判定方法、結(jié)局指標(biāo)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Reman 5.1軟件對(duì)本研究評(píng)價(jià)關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類(lèi)變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析偏倚對(duì)某一指標(biāo)的影響時(shí)可行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)135篇，剔除重復(fù)發(fā)表和交叉、明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、自身對(duì)照及觀察指標(biāo)非本研究規(guī)定的治療有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)，最終納入8篇文獻(xiàn)[9－17]，全為中文文獻(xiàn)，納入研究的一般情況詳見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并分級(jí)。納入的8篇RCTs方法學(xué)質(zhì)量大多為中等，具體評(píng)價(jià)指標(biāo)和結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 療效及不良反應(yīng)分析

2.3.1 治療總有效率 8篇RCTs均對(duì)試驗(yàn)組與對(duì)照組治療變應(yīng)性鼻炎的總有效率進(jìn)行了報(bào)道。所采用療效判定指標(biāo)相同[17]，①顯效：維持階段癥狀消失；②有效：維持階段癥狀顯著改善；③無(wú)效：癥狀無(wú)明顯改善，仍需口服藥物或使用噴劑緩解癥狀?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

異質(zhì)性分析表明，各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用M－H法計(jì)算OR值，總有效率實(shí)驗(yàn)組為87.6%，對(duì)照組為60.5%，結(jié)果顯示兩組患者總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.05，95%CI（3.51，7.27），P ＜ 0.05]。見(jiàn)圖1。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 4篇文獻(xiàn)對(duì)試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道。主要不良反應(yīng)包括口腔瘙癢和腫脹、局部皮疹和胃腸道反應(yīng)等。經(jīng)檢驗(yàn)，各研究間無(wú)異質(zhì)性，故使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.46，95%CI（0.96，2.22），P ＞ 0.05]。所有試驗(yàn)均未有全身嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

3 討論

近年來(lái)，隨著對(duì)變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制的逐步闡明，SIT作為唯一可能影響變態(tài)反應(yīng)疾病自然進(jìn)程的對(duì)因治療，在國(guó)內(nèi)外受到了廣泛重視。SIT又稱脫敏治療，是一種通過(guò)逐漸增加變應(yīng)原的劑量使機(jī)體產(chǎn)生耐受性，從而減輕再次暴露于該變應(yīng)原環(huán)境下癥狀的療法[18]。皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）是目前應(yīng)用最多的有效治療變應(yīng)性鼻炎的方法。SLIT是一種經(jīng)口腔黏膜給藥并逐漸達(dá)到免疫耐受的特異性免疫治療方法[19]，因具有低危險(xiǎn)性和使用方便，并能夠在短期內(nèi)達(dá)到治療高劑量，開(kāi)始在臨床上被大量采用，具有極大的發(fā)展前景[20]。

本文通過(guò)分析近幾年國(guó)內(nèi)舌下含服粉塵螨滴劑治療變應(yīng)性鼻炎的研究發(fā)現(xiàn)，舌下含服粉塵螨滴劑對(duì)比常規(guī)藥物治療變應(yīng)性鼻炎臨床療效優(yōu)勢(shì)顯著，總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.05，95%CI（3.51，7.27），P ＜ 0.05]。 在不良反應(yīng)方面，納入研究報(bào)道的主要不良反應(yīng)包括口腔瘙癢和腫脹、局部皮疹和胃腸道反應(yīng)等局部反應(yīng)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），無(wú)一例全身嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

由于納入研究樣本量偏小、部分研究質(zhì)量低、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)稍顯不足等，本研究仍存在一定的局限性。因治療周期長(zhǎng)，失訪難以避免，本文有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了失訪，并交代了失訪原因。此外，各文獻(xiàn)所采用的測(cè)定方法和標(biāo)準(zhǔn)也存在很大差異，為合并分析帶來(lái)了一定困難。希望以后會(huì)進(jìn)行評(píng)價(jià)指標(biāo)統(tǒng)一的大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以利于更全面系統(tǒng)的Meta分析。

綜上所述，舌下含服粉塵螨滴劑治療變應(yīng)性鼻炎總有效率高于傳統(tǒng)藥物治療，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。結(jié)合舌下含服粉塵螨滴劑低危險(xiǎn)性和使用方便，并能夠在短期內(nèi)達(dá)到治療高劑量等優(yōu)點(diǎn)，其值得在臨床上推廣和應(yīng)用。受納入研究的質(zhì)量和數(shù)量限制，上述結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。當(dāng)前，舌下特異性免疫治療在安全性、依從性和作用機(jī)制等方面仍存在一些問(wèn)題，全面理解SLIT的治療及維持機(jī)制，掌握好適應(yīng)證和方法，對(duì)其量效關(guān)系的研究將有助于提升SLIT的效率和安全性。

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