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    MicroRNA及其在黑素瘤中作用的新認(rèn)識(shí)

    2013-02-01 18:20:16范芙蓉
    中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2013年11期
    關(guān)鍵詞:黑素細(xì)胞整合素癌基因

    范芙蓉

    黑素瘤(melanoma)又稱惡性黑素瘤(malignant melanoma,簡稱惡黑)是最具侵襲性的一種高度惡性、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的皮膚腫瘤[1],起源于黑素細(xì)胞,多發(fā)生于皮膚,亦可見于皮膚黏膜交界處、眼球脈絡(luò)膜和軟腦膜等處,死亡率高。早期惡黑以手術(shù)治療為主,預(yù)后較好,晚期轉(zhuǎn)移性惡黑因?qū)Ψ暖?,化療及生物治療均不甚敏感,其中位生存?~9個(gè)月,5年生存率<5%[2],預(yù)后差。近幾年來,其發(fā)病率逐年升高,年增長率約3%[3]。MicroRNA(miRNA)是一類長約18~22個(gè)核苷酸(nt)的非編碼單鏈小分子RNA,參與生物體一系列生物學(xué)過程,在細(xì)胞生成、繁殖、代謝、凋亡和腫瘤生成等方面廣泛、精確地調(diào)控靶基因并影響其表達(dá)。miRNA在人體最大的器官——皮膚中也起著重要作用[4]。miRNA的異常表達(dá),被認(rèn)為與惡黑的發(fā)生、發(fā)展等密切相關(guān)。Worly等[5]在研究葡萄膜惡黑中認(rèn)為,miRNA的表達(dá)有可能成為預(yù)測(cè)其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)指標(biāo)。

    1 miRNA的生物學(xué)特征及其生成與作用機(jī)制

    近年來,miRNA已成為生命科學(xué)研究的熱點(diǎn),自1993年在果蠅中發(fā)現(xiàn)第一個(gè)miRNA以來,迄今已有15 172個(gè)miRNA相繼在脊椎動(dòng)物、蠕蟲、果蠅、植物和病毒等142個(gè)物種被發(fā)現(xiàn),通過克隆技術(shù)(cloning technology)、深度測(cè)序(deep sequencing) 以及復(fù)雜的生物信息學(xué)和遺傳篩選等方法,發(fā)現(xiàn)并鑒定人類基因組織中可能存在約1000個(gè)miRNA,調(diào)節(jié)人類近30%基因表達(dá)。約有超過50%的miRNA定位于腫瘤相關(guān)的脆性位點(diǎn)(fragile site)[6-7]。參與生命過程中一系列重要進(jìn)程,包括發(fā)育、繁殖、分化和凋亡等。

    1.1 miRNA的生物學(xué)特征 (1)是一組內(nèi)源性非編碼,長度為18~22 nt的單鏈小分子,廣泛存在于動(dòng)、植物及病毒等的真核細(xì)胞中,具有高度保守性,其本身不具有開放閱讀框架。(2)結(jié)構(gòu)上,miRNA為單鏈結(jié)構(gòu),在3’端有1~2個(gè)堿基的長度變化,5’端有一磷酸基團(tuán),3’端為羥基,該結(jié)構(gòu)所具有的特點(diǎn)使其與功能RNA的降解片段和大多數(shù)寡核苷酸保特區(qū)別。(3)miRNA具有較強(qiáng)的同源性,來自不同基因簇的RNA同源性較弱,其表達(dá)具有組織特異性和時(shí)序特異性[7]。

    1.2 miRNA的生成及作用機(jī)制 MiRNA的生成過程包括轉(zhuǎn)錄、加工成熟及功能復(fù)合體裝配等主要程序。近期研究表明,miRNA的生成和作用大致經(jīng)歷兩個(gè)階段[8],即RNA聚合酶2作用于miRNA基因,轉(zhuǎn)錄生成初級(jí)miRNA(pri-miRNA),再由RNA聚合酶3-Dorsha-DGCR8復(fù)合體切割形成前體miRNA(pri-miRNA),在細(xì)胞內(nèi)完成;聚合酶3、旋解酶及核酸酶Dicer(屬于Rnase3家族)共同作用于pre-miRNA,將其剪切為雙鏈miRNA,隨后雙鏈miRNA被降解,一條5’端不穩(wěn)定的鏈被結(jié)合到核蛋白復(fù)合體并參與形成由RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing compley, RLSC)[9],另一條鏈隨即被降解,進(jìn)入RLSC的miRNA直接與Ago(Argonaute)家族的蛋白質(zhì)結(jié)合,作為“向?qū)А狈肿咏閷?dǎo)RLSC剪切靶基因mRNA使其降解或結(jié)合到靶基因mRNA的3,UTR(3’端非翻譯區(qū))翻譯,從而在生物學(xué)過程中發(fā)揮多種功能[7]。

    2 miRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

    miRNA通過靶基因3’UTR序列結(jié)合,以抑制翻譯或降解miRNA的兩種方式,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá),其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。雖然大約逾半數(shù)的miRNA在基因組上定位于與腫瘤相關(guān)的脆性位點(diǎn),但表觀遺傳學(xué)(epigenetics)的調(diào)控及miRNA的單核苷酸的多態(tài)性(SNP)均參與了腫瘤發(fā)生過程中miRNA的表達(dá)變化,亦是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。研究表明,通過調(diào)控靶基因的表達(dá),miRNA參與一系列生理病理過程,包括調(diào)節(jié)細(xì)胞自我更新、凋亡、干細(xì)胞分化和腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移等[10]。miRNA在腫瘤中的異常表達(dá)有兩種表現(xiàn),即上調(diào)和下調(diào)miRNA,從而發(fā)揮癌基因和抑癌基因的雙重作用。Calin等[11]認(rèn)為,miRNA可通過類似癌基因和抑癌基因的作用參與腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程。具有癌基因作用的miRNA通常處于靜止或低表達(dá)狀態(tài),其活化可導(dǎo)致癌變,在腫瘤組織中,某些miRNA表達(dá)水平明顯上調(diào)表現(xiàn)出癌基因的特征,如miR-21、miR-221、miR-222類似癌基因的功能[12];具有抑癌基因作用的miRNA可抑制細(xì)胞的過度生長和繁殖,遏制腫瘤形成,如miR-143、miR-145類似于抑癌基因的功能[13],其失活亦可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。let-7是最早被證實(shí)與腫瘤形成相關(guān)的miRNA。近期的研究表明,let-7家族為miRNA的一種,許多腫瘤往往丟失let-7的表達(dá)調(diào)控作用,故被視為抑癌基因,恢復(fù)let-7家族的表達(dá)在癌癥治療中具有重要意義[14]。Trang等[15]在非小細(xì)胞肺癌小鼠模型內(nèi)導(dǎo)入外源性let-7結(jié)果中發(fā)現(xiàn)let-7可有效抑制腫瘤的發(fā)展。

    3 miRNA在惡黑中的作用

    3.1 惡黑與let-7 業(yè)已證實(shí),let-7家族成員在惡黑發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn),let-7家族中的5個(gè)成員在惡黑中顯著下調(diào),let-7b可能是通過抑制惡黑周期過程而發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)惡黑細(xì)胞生長和繁殖,其表達(dá)可下調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4(cdk4)和周期素D1、D3、A的表達(dá),從而明顯減少處于S期的惡黑細(xì)胞數(shù)量、增加處于G1期的惡黑細(xì)胞數(shù)量并減少惡黑細(xì)胞的依賴性增長[16]。Müller等[17]研究表明,整合素β3在惡黑進(jìn)展浸潤中具有重要作用,let-7通過與整合素β3的3’UTR結(jié)合而調(diào)節(jié)其表達(dá),let-7a的表達(dá)缺失是調(diào)控整合素β3在惡黑細(xì)胞中表達(dá)增加的主要機(jī)制,而整合素β3表達(dá)增加可誘導(dǎo)惡黑進(jìn)展浸潤與侵襲。Let-7a的表達(dá)缺失通過增長整合素β3的表達(dá)參與了侵襲性惡黑的發(fā)生和發(fā)展。

    3.2 惡黑與miR-221,miR-222 研究表明,在原代培養(yǎng)的惡黑細(xì)胞中,Dicer,Argo2及許多miRNA表達(dá)異常[18]。miR-221、miR-222在惡黑中均發(fā)揮類似癌基因作用[12]。它們可通過下調(diào)P27kip/cokNIB與C-KLT受體兩條信號(hào)通路,間接調(diào)控小眼球相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associated transcription factor, MITF),保進(jìn)黑素細(xì)胞的惡化,而MIFT與黑素細(xì)胞的增殖、凋亡、成熟、黑素生成等相關(guān),并能調(diào)節(jié)惡黑細(xì)胞凋亡抑制因子(ML-IAP)[19]。Felicetti等[20]研究表明,miR-221與miR-222可下調(diào)早幼粒白血病鋅指基因(premyelocytic leukemia zinc finger, PLZF)這個(gè)抑癌基因,該基因轉(zhuǎn)錄因子直接通過與miR-221與miR-222的調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合增加其下游的促癌因子如N-Ras、Ref、C-myc、cyclins D1/D3和cdk4的表達(dá),促進(jìn)惡黑的生成和發(fā)展。

    3.3 惡黑與miR-137、miR-182 miR-137在惡黑細(xì)胞中可靶向調(diào)節(jié)MITF,并下調(diào)MITF的表達(dá),并證實(shí)后者是miR-137的靶基因,miR-137能抑制MITF表達(dá),而后者是黑素細(xì)胞發(fā)育成熟、細(xì)胞凋亡和黑素沉著的主要調(diào)節(jié)因子[21]。Segura等[22]研究發(fā)現(xiàn),miR-152的異位表達(dá)能增強(qiáng)惡黑細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力和轉(zhuǎn)移性,其表達(dá)下調(diào)則可阻礙惡黑細(xì)胞的侵襲和誘導(dǎo)凋亡。miR-182過表達(dá)可直接抑制MITF和人叉頭框蛋白03(FOX03),從而促進(jìn)惡黑細(xì)胞的生存和運(yùn)動(dòng),相反,后兩者的增強(qiáng)表達(dá)可阻礙miR-182的作用。已經(jīng)證實(shí),MITF和FOXO3是miR-182調(diào)控的靶基因,在人類組織中,miR-182的表達(dá)水平隨惡黑惡性程度增加而升高,而MITF和FOXO3水平則恰好相反。

    目前,miRNAs在惡黑中的調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。與惡黑相關(guān)的主要表達(dá)譜及其靶基因與作用機(jī)理,通過基礎(chǔ)和臨床研究正在不斷更新。未來,尋找和研究在惡黑中用于早期診斷和鑒別診斷的miRNAs生物學(xué)標(biāo)志物將深入開展。Love等[23]指出,由于皮膚的易于吸收藥物的特性,因此闡明miRNAs信號(hào)通路的途徑必將開創(chuàng)下一個(gè)基于miRNAs藥物治療的新時(shí)代,可以相信,miRNAs做為惡黑診斷和治療新靶標(biāo)的前景將十分光明和誘人。

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