腦梗死治療時(shí)間窗的差異與個(gè)體化研究進(jìn)展

凌孟暉

近年來，社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展使公眾生活水平得到了明顯改善，飲食結(jié)構(gòu)及生活方式隨之不斷調(diào)整，加之人口老齡化進(jìn)程加劇，腦梗死患病率呈增多趨勢(shì)[1]。靜脈溶栓（rtPA）療法經(jīng)美國(guó)NINDS研究所于1995年證實(shí)，在發(fā)病3 h的超早期急性腦梗死治療中可獲得一定效果，超過這一時(shí)限反而會(huì)使出血危險(xiǎn)性增加。為了避免意外情況發(fā)生，提高治療質(zhì)量，臨床對(duì)治療時(shí)間窗（TTW）的研究加大了重視力度[2-3]。腦梗死屬高度個(gè)體化疾病，有關(guān)TTW個(gè)體化差異的研究目前已廣泛開展，本文就相關(guān)內(nèi)容綜述如下。

1 腦循環(huán)代謝調(diào)節(jié)及腦組織缺血耐受性的差異分析

在缺血耐受性的表現(xiàn)上，腦細(xì)胞和腦組織間存在一定差異，腦循環(huán)代謝調(diào)節(jié)機(jī)制在不同個(gè)體間所具有不同的特征，這是造成腦梗死在不同個(gè)體間存在差異性的前提和基礎(chǔ)。

1.1 腦細(xì)胞和腦組織的缺血耐受性 不同的腦細(xì)胞和腦組織在對(duì)缺血的耐受性上呈差異性表現(xiàn)，不同患者因受損的神經(jīng)細(xì)胞和腦組織在程度、類型、部位上不盡相同而呈不同狀態(tài)。此為研究個(gè)體化特征及TTW差異性的基礎(chǔ)[4]。與神經(jīng)膠質(zhì)比較，神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺氧狀態(tài)更為敏感，于不同部位分布的神經(jīng)細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下有選擇易損性存在。在缺血耐受性方面，NO合酶陽性紋狀體神經(jīng)細(xì)胞有較強(qiáng)的耐受性。CAI區(qū)細(xì)胞在缺血5 min后即有壞死發(fā)生，而紋狀體的中型細(xì)胞若缺血狀態(tài)持續(xù)不超過15 min則不會(huì)死亡[5]。膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等類型不同的細(xì)胞在短暫性全腦缺血時(shí)再灌注時(shí)間窗（RTW）存有差異，即使均為神經(jīng)細(xì)胞，其部位不同、類型不同，在RTW上也呈差異性表現(xiàn)。

在心跳停止5 h后，人類大腦皮膚3層、5層、6層錐體細(xì)胞即會(huì)發(fā)生壞死，而小腦Purkinje細(xì)胞、CAI區(qū)錐體細(xì)胞在缺血12h內(nèi)仍無明顯變化發(fā)生，直至4～5 d后才有壞死現(xiàn)象。故不同類型、部位的神經(jīng)細(xì)胞和腦組織，除RTW存有差異外，細(xì)胞保護(hù)時(shí)間窗（CTW）也存在顯著差異，這種差異為數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天時(shí)間不等[6-8]。

1.2 腦循環(huán)代謝調(diào)節(jié)機(jī)制分析 腦動(dòng)脈灌注壓在一定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，維持腦細(xì)胞相對(duì)運(yùn)動(dòng)穩(wěn)定的相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制被定義為腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制。小動(dòng)脈和毛細(xì)血管動(dòng)脈端的平滑肌在腦動(dòng)脈灌注壓降低或升高時(shí)，分別代償性擴(kuò)張或收縮，以維持腦血流呈穩(wěn)定狀態(tài)。不再有收縮或擴(kuò)張發(fā)生的最低極點(diǎn)或最高極點(diǎn)，被定義為腦血流自動(dòng)凋節(jié)閾值的下限或上限。毛細(xì)血管平滑肌和小動(dòng)脈的這種反射性舒縮的特征叫作Bayliss效應(yīng)[9-11]。正常人的下限具體為平均動(dòng)脈壓的75%，上限為130%～140%。通常最低耐腦動(dòng)脈灌注壓為30～45 mm Hg?；瘜W(xué)調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)節(jié)等機(jī)制的統(tǒng)一和協(xié)調(diào)對(duì)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制的實(shí)現(xiàn)起著決定性作用，氧分壓、腦灌注壓、二氧化碳分壓、血管因素則是重要的影響因素[12]。

腦血管通過自動(dòng)調(diào)節(jié)功能維持腦血流正常穩(wěn)定的能力，稱為腦循環(huán)儲(chǔ)備力（CCR）。神經(jīng)細(xì)胞在r CBF呈輕度下降時(shí)，對(duì)循環(huán)代謝基質(zhì)的攝取率呈顯著增加，以維持細(xì)胞代謝的穩(wěn)定和正常，神經(jīng)細(xì)胞的這種能力被定義為腦代謝儲(chǔ)備力。豐富的側(cè)支循環(huán)、腦代謝儲(chǔ)備力及CCR是構(gòu)成腦循環(huán)代償保護(hù)機(jī)制的3個(gè)重要因素[13-14]。當(dāng)腦灌注壓呈下降表現(xiàn)時(shí)，CCR和腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能首先發(fā)生作用，rCBF在其超過CCR的代償閾值時(shí)呈降低表現(xiàn)，腦細(xì)胞在其超過腦代謝儲(chǔ)備力閾值時(shí)即發(fā)生代謝障礙。

1.3 缺血半暗帶 缺血半暗帶的特點(diǎn)為：（1）CCR基本保持正常。（2）側(cè)支殘存血流呈代償狀態(tài)，rCBF在兩閾值間。（3）可迅速向過度灌注期轉(zhuǎn)化。（4）腦代謝儲(chǔ)備能力有所保持。（5）膜功能大部分保持正常，腦功能基本處于可逆狀態(tài)。其有兩個(gè)發(fā)展方向，即若血流迅速得以恢復(fù)，則功能恢復(fù)正常；若血流仍下降，或缺血持續(xù)時(shí)間>30 min～1 h，則梗死灶可能擴(kuò)大。對(duì)OEF、CCR、rCBF等動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行評(píng)價(jià)，可了解缺血半暗帶的個(gè)體化特征和差異[15]。

2 TTW的個(gè)體化和差異性

2.1 TTW概念分析 缺血性卒中發(fā)生后，需采用有效方法使腦損傷的程度減輕，這對(duì)機(jī)體恢復(fù)起到促進(jìn)作用，并使長(zhǎng)期預(yù)后得以改善，這種治療需在一定的時(shí)間內(nèi)實(shí)施，這一時(shí)間被稱為TTW。針對(duì)腦缺血發(fā)生后不同時(shí)期缺血區(qū)的生理病理變化，有多種治療手段，但變化并未按時(shí)間次序呈一成不變狀態(tài)，而是存在顛倒情況。即各種生理病理變化與其相對(duì)應(yīng)的每一種療法間，有各自限定的TTW存在[16-17]。

2.2 缺血半暗帶與TTW分析 在急性缺血性卒中的治療中，半暗帶具有較為重要的意義。在梗死灶不斷擴(kuò)大的情況下，半暗帶漸向外擴(kuò)張，后完全消失，故在空間和時(shí)間上半暗帶均為一個(gè)動(dòng)態(tài)概念。在生物化學(xué)現(xiàn)象中，缺血半暗帶的表現(xiàn)較為復(fù)雜，對(duì)其動(dòng)態(tài)掌握存在一定難度。臨床上，MRI對(duì)半暗帶狀態(tài)的研究起到較佳的參考作用，不同患者急性期腦梗死半暗帶存在的差異，為對(duì)TTW的個(gè)體性特征和差異性進(jìn)行研究的核心和關(guān)鍵問題。

2.3 溶栓、抗凝與TTW 相關(guān)研究顯示，應(yīng)用選擇性抗凝血酶制劑對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行治療，缺血半暗帶腦血流在Xe-CT上可見明顯改善[19]。目前多在動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死發(fā)病<48 h內(nèi)的患者中應(yīng)用。急性心肌梗死采用rtPA動(dòng)脈注射介入治療效果顯著，但腦梗死采用尿激酶或rtRA動(dòng)脈介入導(dǎo)致腦出血的事件時(shí)有報(bào)道。ECASSII針對(duì)發(fā)病6 h的半球卒中患者采用rtPA治療，結(jié)果無效，而NINDS對(duì)發(fā)病3 h的各種亞型腦梗死采用rtPA治療，發(fā)現(xiàn)患者3個(gè)月后的預(yù)后得以顯著改善。兩者間最大的差別在于TTW存在差異，故結(jié)論相反。通常將tPA、尿激酶在腦梗死超早期應(yīng)用，以達(dá)到溶解大動(dòng)脈血栓的目的[19]。但也有觀點(diǎn)顯示，超早期之后也可用tPA、尿激酶，以起到溶解微血管內(nèi)分布的微纖維蛋白血栓的效果。

出血副作用除與藥物劑量和TTW有關(guān)外，與不同患者間的個(gè)體差異也有重要關(guān)系。但哪種類型的患者易有出血的危險(xiǎn)，尚不十分明確，有必要對(duì)腦梗死各種亞型的差別、出血性副作用的危險(xiǎn)因素、SPECT、MRI、CT等影像學(xué)表現(xiàn)行進(jìn)一步研究。

綜上，目前臨床腦梗死患者治療時(shí)間窗的相關(guān)個(gè)體化研究已成為重點(diǎn)科研內(nèi)容，腦循環(huán)代謝調(diào)節(jié)機(jī)制、腦組織缺血半暗帶、腦缺血灶空間和時(shí)間上的差異性、藥物的選擇等因素均為對(duì)腦梗死治療時(shí)間窗個(gè)體化與差異性評(píng)估的依據(jù)，在改善患者預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。

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