藥物預(yù)防骨科術(shù)后深靜脈血栓的研究進(jìn)展

戴 濱（天津市天津醫(yī)院藥劑科，天津 300211）

骨科術(shù)后由于創(chuàng)傷、應(yīng)激和制動等因素導(dǎo)致血流緩慢、血液淤滯，易發(fā)生深靜脈血栓（DVT）。DVT是一種嚴(yán)重的骨科術(shù)后并發(fā)癥，不僅會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、浪費(fèi)大量的醫(yī)療資源，還可能因繼發(fā)肺栓塞（PE）而導(dǎo)致患者死亡。因此，預(yù)防骨科術(shù)后DVT至關(guān)重要?，F(xiàn)對其藥物預(yù)防措施綜述如下。

1 預(yù)防DVT的常用藥物

1.1 作用于血小板的藥物

阿司匹林或環(huán)氧化酶1抑制劑已被用于臨床預(yù)防血栓[1]。小劑量阿司匹林（50～100 mg/d）對抑制血小板活性是有效的，此劑量明顯小于抗炎所需的劑量。

美國的一項研究顯示，使用小劑量阿司匹林預(yù)防低風(fēng)險患者骨科術(shù)后血栓形成是安全和有效的。試驗包括1568例髖和膝置換患者[2]。目前不推薦阿司匹林單獨(dú)用于骨科圍術(shù)期DVT的預(yù)防，因為阿司匹林與其他藥物相比效果不明顯。然而，Berend KR等[3]和Donohe CL等[4]認(rèn)為，阿司匹林合并物理方法預(yù)防致死性PE在一定條件下是有效的。

1.2 普通肝素（UFH）

UFH是不同分子量的混合體，分子質(zhì)量在3000～30000之間，平均為15000。UFH通過靜脈和皮下給藥都是有效的，而口服無效。與華法林相比，UFH起效快、半衰期短。UFH自1916年被McLean發(fā)現(xiàn)以來，一直用于抗凝。UFH可與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結(jié)合，進(jìn)而滅活凝血酶，不僅可防止纖維生成，而且能抑制Ⅴ因子和Ⅷ因子激活血栓形成。因此，UFH可起到抗凝和抗栓的作用。治療程度可用活化部分凝血酶時間（APTT）來反映。由于UFH快速的血漿清除率，需要不斷調(diào)整劑量而使APTT控制在正常對照組患者的1.2～1.5倍。

對于中、低風(fēng)險患者，小劑量的UFH療法可使DVT和PE發(fā)生率降低，但對于DVT和PE高風(fēng)險患者則效果不佳。這些患者需要監(jiān)測APTT，通過調(diào)整劑量以達(dá)到理想的效果。UFH過量可用魚精蛋白來逆轉(zhuǎn)。每1 mg魚精蛋白可中和約100 u的UFH。

UFH的缺點(diǎn)是藥動學(xué)參數(shù)不穩(wěn)定，需要監(jiān)測APTT來調(diào)整劑量。半衰期短、生物利用度低和口服藥缺乏也是該藥的不利因素。另外，有少數(shù)患者（2%～4%）對UFH引起的血小板減少癥（HIT）非常敏感。這是一種由抗體介導(dǎo)的不良反應(yīng)，能導(dǎo)致動、靜脈血栓。HIT常預(yù)示血小板突然下降50%以上。

1.3 低分子肝素（LMWH）

LMWH是通過采用各種生物和化學(xué)方法對UFH進(jìn)行人工合成，保留了UFH獨(dú)有的能與ATⅢ相結(jié)合的戊糖基。其平均分子質(zhì)量為4500，多糖側(cè)鏈由UFH分子的18 u下降到13 u。其側(cè)鏈長度下降而分子提高APTT的能力并未下降，與ATⅢ結(jié)合的能力也得到了保留。LMWH不需監(jiān)測APTT或者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），給藥方便，可在門診使用。

LMWH有更高的生物利用度（約90%，UFH僅為29%），半衰期也延長到了4 h（UFH為1 h）。LMWH的抗凝能力和抗栓活性均有所提高。在實(shí)驗?zāi)Ｐ秃蛣游镅芯恐?，LMWH造成的微循環(huán)出血也比UFH少，但人體試驗還未進(jìn)行。Meta分析顯示，與小劑量UFH、調(diào)整劑量UFH和華法林等預(yù)防DVT方案相比，LMWH預(yù)防效果要好，且沒有出血性并發(fā)癥的增加[5-6]。LMWH可抑制血栓形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板結(jié)合，故出血的可能性小。另外，由UFH引起的血小板減少和骨質(zhì)疏松、華法林引起的肝損傷和營養(yǎng)不良，LMWH都鮮有報道。

1.4 Xa因子抑制劑

近年研制的口服藥利伐沙班（Rivaroxaban），是骨科術(shù)后的一種新型抗凝藥。它是一種高選擇性的Xa因子抑制劑，2011年7月被美國FDA批準(zhǔn)用于全膝置換（TKR）和全髖置換（THR）術(shù)后預(yù)防DVT和PE?，F(xiàn)已有大量的骨科術(shù)后使用利伐沙班的Ⅲ期臨床試驗報道，每天1次服用利伐沙班在預(yù)防骨科術(shù)后DVT和PE方面比皮下注射依諾肝素更有優(yōu)勢[7-10]。

在一項利伐沙班預(yù)防THR術(shù)后DVT的隨機(jī)研究（利伐沙班組869例，依諾肝素組864例）中，利伐沙班組的DVT發(fā)生率和死亡率為2%，依諾肝素組為9.3%（P＜0.001）；主要的出血發(fā)生率利伐沙班組與依諾肝素組均為0.1%[11]。

利伐沙班是第一個在美國上市的口服Xa凝血因子抑制劑，對預(yù)防骨科術(shù)后DVT的療效優(yōu)于依諾肝素，且安全性與依諾肝素相似。利伐沙班每天1次口服固定劑量，無需監(jiān)測凝血功能，口服后吸收快，生物利用度達(dá)60%～80%，現(xiàn)已成為臨床抗凝的新選擇。

磺達(dá)肝素鈉是合成的戊多糖，間接抑制Xa因子，選擇性地與ATⅢ結(jié)合，抑制血栓的形成和發(fā)展?；沁_(dá)肝素鈉起效快、半衰期長（18 h），可于術(shù)后6～8 h開始給藥，皮下注射生物利用度高；對骨科術(shù)后DVT的預(yù)防比依諾肝素強(qiáng)，出血風(fēng)險與依諾肝素相似，是理想的骨科圍術(shù)期抗凝藥[12-13]。2008年美國臨床藥學(xué)學(xué)會（ACCP）《抗栓和溶栓臨床實(shí)踐指南》（第8版）給予磺達(dá)肝素鈉與低分子肝素同樣強(qiáng)烈的推薦力度[14]。

1.5 香豆素類

香豆素類是一類口服抗凝藥，有抗維生素K的作用。香豆素類藥通過抑制生物過程必需的羧基化來起到抗凝作用。其代表藥物華法林是一種價格低廉的口服藥，目前美國使用較為廣泛[15]。

華法林含2個異構(gòu)體混合體，左、右旋比例大致相當(dāng)，可以很快地被胃腸道吸收并與血漿蛋白結(jié)合；雖然有很高的生物利用度，但需36～72 h達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度；有效劑量有個體差異。另外，藥物之間的相互作用和疾病都會影響該藥的藥動學(xué)參數(shù)，因此需不斷監(jiān)測。華法林的效果可通過凝血酶原時間（PT）監(jiān)測，臨床已用INR代替。作為DVT的預(yù)防，理想的INR值在2～3之間，目標(biāo)值是2.5。華法林用于THR術(shù)后DVT預(yù)防DVT發(fā)生率可降低達(dá)60%，其中近端DVT降低70%[15]。

華法林的優(yōu)勢在于口服給藥、患者依從性好；缺點(diǎn)包括起效慢、需要頻繁監(jiān)測以獲得穩(wěn)態(tài)等。調(diào)整劑量的華法林，一般術(shù)前晚上開始服用，一直持續(xù)到術(shù)后出院。INR目標(biāo)值直到術(shù)后第3天才能達(dá)到，如INR＞3有增加出血的危險；另外，華法林易受富含維生素K的食物和藥物的影響。

1.6 凝血酶抑制劑

骨科術(shù)后抗凝也可選擇凝血酶抑制劑。達(dá)比加群是直接凝血酶抑制劑，由勃林格殷格翰公司研發(fā)，具有可口服、強(qiáng)效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點(diǎn)[16]。Salazar CA等[17]研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶抑制劑預(yù)防DVT的作用與低分子肝素、維生素K抑制劑相當(dāng)，但發(fā)生出血性并發(fā)癥的風(fēng)險更大。在其預(yù)防DVT的Ⅲ期臨床試驗中，Eriksson BI等[18]在進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲試驗中發(fā)現(xiàn)，對施行THR術(shù)的患者，達(dá)比加群的有效性和安全性等同于伊諾肝素。

1.7 中藥

近年來，有部分學(xué)者進(jìn)行了中西藥聯(lián)用或單純以中藥預(yù)防骨科術(shù)后DVT的研究，結(jié)果表明有效，且出血并發(fā)癥更少、更安全[19-20]。但由于中藥預(yù)防骨科術(shù)后DVT的相關(guān)研究較少，現(xiàn)仍缺乏循證醫(yī)學(xué)方面的依據(jù)。

2 骨科術(shù)后預(yù)防DVT的時機(jī)和時限

2.1 時機(jī)

歐洲一般在術(shù)前10～12 h開始抗凝治療，而北美是從術(shù)后12～24 h開始[21]。我國多數(shù)醫(yī)院參照美國的預(yù)防方式，即術(shù)后使用LMWH預(yù)防，但也有醫(yī)院在術(shù)前開始使用。目前建議手術(shù)4～6 h后給以半量抗凝藥，或術(shù)后12～24 h后給以全量抗凝藥[22]。Raskob GE等[23]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用LMWH易造成出血且抗凝效果不佳。該研究比較了圍手術(shù)期不同時間給予相同劑量的LMWH，結(jié)果術(shù)后6 h開始給藥抗凝效果最佳且不增加出血風(fēng)險。Papakostidis C等[24]也認(rèn)為，初次抗凝時間應(yīng)選擇在術(shù)后6～9 h，術(shù)后2 h開始抗凝會增加出血風(fēng)險，也未提高預(yù)防效果。ACCP《血栓形成預(yù)防指南》（第8版）[25]未給出明確的初次抗凝時間，但對于高出血風(fēng)險患者，初次抗凝應(yīng)選在術(shù)后12～24 h。

Bergqvist D等[26]的研究建議術(shù)后6h開始使用半量抗凝藥，預(yù)防DVT更有效而且無明顯風(fēng)險。有出血風(fēng)險的患者應(yīng)延遲到術(shù)后12～24 h。在一個包括33個試驗的Meta分析中，Leonardi MJ等[27]報道DVT預(yù)防的患者中約有3%發(fā)生出血并發(fā)癥，值得重點(diǎn)關(guān)注。

2.2 時限

ACCP《血栓形成預(yù)防指南》（第8版）[25]推薦骨科術(shù)后血栓預(yù)防應(yīng)持續(xù)10 d以上，而THR和TKR以及髖部骨折患者應(yīng)將抗凝時間延長到術(shù)后10～35 d。Schellong S等[28]通過對238例患者的研究發(fā)現(xiàn)，盡管在骨科術(shù)后使用了長達(dá)36.8 d的抗凝藥進(jìn)行預(yù)防，但仍有9.9%的患者發(fā)生DVT。Kher A等[29]認(rèn)為，4～5周的療程比在醫(yī)院內(nèi)7～15d的療程效果要好50%左右。目前，延長骨科術(shù)后的預(yù)防時間在實(shí)施過程中有一定困難，因為我國大多數(shù)常用抗凝藥需要注射，患者出院通常意味著中斷治療。因此，口服抗血栓藥將成為一種新方法。

3 骨科圍術(shù)期血栓預(yù)防建議

作為抗凝領(lǐng)域內(nèi)權(quán)威指南之一，ACCP《抗栓和溶栓臨床實(shí)踐指南》（第8版）在《CHEST》上刊登，對第7版進(jìn)行了進(jìn)一步更新，提出很多新的觀點(diǎn)和建議。不同骨科手術(shù)靜脈血栓的發(fā)生率不同，所以預(yù)防方法也存在差異。

THR患者建議術(shù)前12 h和/或術(shù)后12～24 h給予LMWH，或術(shù)后4～6h給予半量，第2天給予全量。另一方案是術(shù)后6～8h給于磺達(dá)肝素2.5mg或術(shù)后應(yīng)用華法林（INR目標(biāo)值2.5，范圍2～3）。第七屆ACCP會議上報告的5個試驗顯示，使用LMWH組患者比華法林組患者DVT發(fā)生率下降33%，但出血發(fā)生率未增加。歐洲一項研究顯示，術(shù)后使用磺達(dá)肝素（2.5 mg）比依諾肝素（術(shù)后40 mg）靜脈血栓發(fā)生率下降50%而未增加出血風(fēng)險[30]。

TKR患者建議術(shù)后12～24 h使用LMWH，術(shù)后6～8 h使用磺達(dá)肝素（2.5 mg）或者調(diào)整華法林劑量（術(shù)前和/或術(shù)后使用，INR目標(biāo)值2.5，范圍2～3）。另外，間歇充氣加壓裝置（IPC）也可作為輔助治療方案。

髖部骨折患者在出血可控的條件下可選擇LMWH、磺達(dá)肝素或調(diào)整華法林劑量（INR目標(biāo)值2.5，范圍2～3），也可使用小劑量UFH。阿司匹林單獨(dú)使用未被推薦。

膝部關(guān)節(jié)鏡手術(shù)患者不用常規(guī)預(yù)防血栓形成。如有額外的DVT風(fēng)險，如止血帶使用時間長，可給予LMWH預(yù)防。

脊柱手術(shù)如無附加風(fēng)險，不推薦抗凝預(yù)防。如有術(shù)后高風(fēng)險可使用小劑量UFH、LMWH或IPC。如多風(fēng)險可考慮機(jī)械方法和藥物方法聯(lián)合使用。Epstein NE[31]的一項包括139例脊柱患者的研究顯示，在接受IPC和早期活動治療后DVT的發(fā)生率為2.8%，PE發(fā)生率為0.7%。

4 討論

綜上，骨科手術(shù)是DVT發(fā)生的危險因素，特別是致命性PE是骨科圍術(shù)期最危險的并發(fā)癥之一。因此，正確評價骨科圍術(shù)期DVT高?；颊?，并及時給予適當(dāng)?shù)乃幬镱A(yù)防和物理預(yù)防，是防止骨科圍術(shù)期DVT發(fā)生的關(guān)鍵。

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