化療聯(lián)合分子靶向藥物治療三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展

唐小飛，董志，傅潔民，曾凡新（1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，重慶400016；.重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院，重慶 400061）

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢[1]，其中三陰性乳腺癌（TNBC）占10%～20%[2-3]。TNBC即為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER-2）均為陰性表達(dá)的乳腺癌。TNBC的生物學(xué)行為和臨床病理特征具有一定的特殊性，如腫塊直徑較大，發(fā)生淋巴結(jié)、脊髓、腦膜、腦、肝和肺的轉(zhuǎn)移率較高，也可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，并且是否轉(zhuǎn)移與腫瘤的大小無關(guān)[4]。TNBC雖然對放化療敏感，且放療局控率較好，但尚缺乏針對TNBC的化療指南，其復(fù)發(fā)率較高、預(yù)后較差。然而隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，TNBC發(fā)生、發(fā)展中的各種機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，為TNBC的分子靶向治療提供了有力的依據(jù)。目前針對化療藥物聯(lián)合分子靶向藥物治療TNBC也進(jìn)行了廣泛的研究。

1 TNBC的化療

研究[5]表明，與其他類型的乳腺癌相比，TNBC對化療藥物有較高的敏感性?？赡芘cTNBC患者大部分為乳腺癌易感基因1（BRCA1）突變攜帶者有關(guān)。BRCA1的作用主要是通過同源重組參與基因修復(fù)來維持基因組的穩(wěn)定、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等，因此BRCA1失活也將增加那些破壞DNA的化療藥物的敏感性。目前主要用于TNBC治療的化療藥物包括蒽環(huán)類、紫杉醇類和鉑類。由于它們均存在潛在的耐藥機(jī)制，因此化療時一般都采用多藥聯(lián)合和序貫化療。目前較好的方案有環(huán)磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶（5-FU）序貫多西紫杉醇、阿霉素序貫多西紫杉醇、阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇、環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU以及紫杉類+卡鉑等[6-9]。

根據(jù)目前的多項研究表明，TNBC是一種對化療比較敏感的腫瘤?；熌軌蛱岣呋颊叩牟±硗耆徑饴剩⑶医^大部分TNBC患者都有臨床完全緩解或部分緩解。通過化療還能增加TNBC患者的無瘤生存率和總生存率。不過，針對TNBC的化療方案還有待進(jìn)一步研究，使TNBC的臨床治療更加完善。

2 TNBC的分子靶向治療

腫瘤的分子靶向治療，是指在細(xì)胞分子水平上，藥物特異地針對明確的致癌位點（腫瘤細(xì)胞內(nèi)的一個蛋白分子或基因片段）發(fā)生作用，通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，控制細(xì)胞基因的表達(dá)，從而抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。雖然TNBC的多個激素受體及HER-2受體均為陰性表達(dá)，但隨著TNBC分子特征研究的深入，越來越多潛在的位點被運用于靶向治療藥物的開發(fā)。多項研究結(jié)果顯示，針對TNBC的分子靶向治療主要的幾個靶點及其相應(yīng)的代表藥物見表1。

表1 TNBC的治療靶點及其代表藥物

雖然這些針對TNBC靶向治療的研究取得了一定進(jìn)展，但是研究中還是獲得了一些令人失望的結(jié)果。如同時作用于EGFR/HER-2的拉帕替尼，它抑制EGFR和HER-2激酶的半抑制濃度（IC50）分別是10.8 nmo/L和9.2 nmol/L[19]；但拉帕替尼單藥對EGFR陽性而HER-2陰性患者無效。盡管TNBC中也高表達(dá)EGFR，但臨床試驗[20]發(fā)現(xiàn)拉帕替尼應(yīng)用于TNBC新輔助治療未取得理想療效。此外，體外實驗也發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼抑制EGFR高表達(dá)的A431細(xì)胞增殖的IC50為108 nmol/L，而其抑制TNBC來源的HCC1937細(xì)胞增殖的IC50卻高達(dá)71 μmol/L。這表明拉帕替尼單用治療TNBC療效并不好。因此，關(guān)于TNBC的分子靶向藥物治療還有待進(jìn)一步研究。

3 TNBC的聯(lián)合治療

雖然針對TNBC的化療藥物和分子靶向藥物的研究都取得了一定成果，但單一的治療策略其治療效果仍不盡如人意。因此，對于化療藥物聯(lián)合分子靶向藥物治療TNBC得到了廣泛的研究，以探討其聯(lián)合用藥的作用機(jī)制和治療效果，為完善TNBC的治療策略、提高療效、增加患者受益提供依據(jù)。

3.1 化療聯(lián)合EGFR抑制劑

研究[21]表明，TNBC中EGFR的表達(dá)顯著升高，因此EGFR成為TNBC靶向治療的一個重要位點。Corkery B等[10]研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可降低TNBC細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化，并誘導(dǎo)細(xì)胞G1期阻滯作用；并且證實吉非替尼能增強(qiáng)卡鉑和多西紫杉醇對TNBC細(xì)胞的抑制活性，三者的聯(lián)合治療表現(xiàn)出了協(xié)同作用。然而，關(guān)于吉非替尼是否能提高對TNBC患者的臨床治療效果還有待進(jìn)一步研究。

此外，Baselga J等[22]的一項隨機(jī)的臨床Ⅱ期試驗發(fā)現(xiàn)，EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗能明顯提高順鉑對TNBC患者的總反應(yīng)率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。另一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽的新輔助治療的Ⅱ期臨床試驗還正在進(jìn)行中，主要是對伊沙匹隆單藥與伊沙匹隆聯(lián)合西妥昔單抗對TNBC患者進(jìn)行治療的療效和毒性進(jìn)行評價（NCT01097642）。

3.2 化療聯(lián)合VEGF靶向藥物

VEGF在腫瘤的形成、浸潤和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。貝伐珠單抗是重組的人源性單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體結(jié)合，從而抑制VEGF調(diào)控信號通路，進(jìn)而抑制血管生成。無論單藥使用還是聯(lián)合化療，貝伐珠單抗對TNBC的治療都有一定療效。在三大臨床試驗（E2100、AVADO、RIBBON1）[23-25]中發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗不能延長轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期乳腺癌和HER-2陰性乳腺癌患者的總生存時間（OS），但能顯著延長其PFS和ORR。Ryan PD等[26]研究也表明，貝伐珠單抗用于新輔助治療能使TNBC患者獲益。

3.3 化療聯(lián)合PARP抑制劑

多聚二磷酸腺苷核糖聚合物酶[Poly（ADP-ribose）polymerase 1，PARP1]在 1963年第一次被報道[27]。1980Durkacz等[28]提出對PARP1進(jìn)行調(diào)節(jié)可能會增強(qiáng)烷基化藥物的化療效果。PARP1是DNA單鏈斷裂基礎(chǔ)切補修復(fù)途徑的重要蛋白，因此PARP1是一個較好的抗癌藥物作用的靶點[29]?，F(xiàn)在已有多個PARP1抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，主要是研究化合物的細(xì)胞毒性和檢測其單一化合物對具有同源重組（HR）缺陷[如乳腺癌易感基因（BRCA）突變型]癌癥患者的治療效果，以及當(dāng)DNA被其他已知藥物破壞后PARP1抑制劑對細(xì)胞的殺傷作用。就目前的研究結(jié)果表明，PARP1抑制劑在治療BRCA突變的腫瘤和TNBC中表現(xiàn)出了活性，并且在這一領(lǐng)域的藥物具有很好的開發(fā)前景。目前進(jìn)入臨床研究的藥物主要有奧拉帕尼、Iniparib和Veliparib。

奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇治療TNBC的臨床Ⅰ/Ⅱ研究結(jié)果顯示，19例患者首先給予紫杉醇治療，再口服200 mg的奧拉帕尼聯(lián)合90 mg/m2紫杉醇靜脈滴注，每周1次進(jìn)行治療。其中37%的患者具有部分緩解（PRs）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼可降低TNBC患者對紫杉醇治療的抵抗作用，由此證實了奧拉帕尼對BRCA突變相關(guān)的腫瘤的治療作用[30]。在一項TNBC的臨床Ⅱ期試驗中，化療（吉西他濱+卡鉑）組與化療聯(lián)合Iniparib組的試驗結(jié)果顯示，與化療組相比化療聯(lián)合Iniparib組能顯著提高患者的PFS，并且不良反應(yīng)無顯著性差異；但是在Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合Iniparib并不能顯著提高患者的臨床獲益[31-32]。另一項隨機(jī)的臨床Ⅱ期試驗研究發(fā)現(xiàn)，Veliparib聯(lián)合環(huán)磷酰胺對BRCA突變或晚期漿液型卵巢癌、TNBC及淋巴瘤進(jìn)行治療時可耐受，并且表現(xiàn)出了治療作用[33]。

PARP抑制劑是一類新興的、有一定療效的抗腫瘤藥物，尤其是對BRCA突變相關(guān)和晚期漿液型的卵巢癌及TNBC有效。近來對多個針對PARP抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)，它們在毒性、療效及治療抵抗機(jī)制上都有一定的差異。就目前的研究現(xiàn)狀表明，PARP抑制劑可以單一藥物進(jìn)行治療，也可和化療藥物聯(lián)合使用以提高治療效果。

3.4 化療聯(lián)合Src激酶抑制劑

Src激酶可與多種受體蛋白結(jié)合，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、黏附、運動、侵襲和血管生成的過程。Src激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與乳腺癌密切相關(guān)，因此Src激酶成為乳腺癌新的治療靶點。Tryfonopoulos D等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼聯(lián)合5′-5′-DFUR 或 順 鉑 對 TNBC 細(xì) 胞 株（MDA-MB 231、HCC1143、HCC1937）均有協(xié)同作用（CI值＜1）。然而Finn RS等[35]進(jìn)行的一項開放標(biāo)簽的臨床Ⅱ期試驗表明，達(dá)沙替尼以單藥對TNBC患者進(jìn)行治療時療效有限，試驗中劑量為70 mg、bid的耐受性較100 mg、bid好。關(guān)于化療聯(lián)合達(dá)沙替尼用于臨床TNBC的治療效果還有待進(jìn)一步研究。

3.5 化療聯(lián)合胰島素樣生長因子1（IGF-1）受體和胰島素受體（InsR）抑制劑

研究[36]發(fā)現(xiàn)，在TNBC及TNBC細(xì)胞株中均存在IGF-1的基因信號表達(dá)。BMS-754807是一個雙重的IGF-IR和InsR抑制劑。在TNBC細(xì)胞中IGF-IR/InsR的表達(dá)及活性水平較高，因此BMS-754807對其表現(xiàn)出抑制活性，并且當(dāng)BMS-754807與多西他賽聯(lián)用時可達(dá)到完全抑制的作用。其作用主要與抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡及抑制細(xì)胞有絲分裂有關(guān)。

3.6 其他相關(guān)研究

Jing J等[37]研究發(fā)現(xiàn)，MEK抑制劑GSK1120212對TNBC細(xì)胞株也具有抑制作用。此外，UNCLineberger綜合癌癥中心也組織了GSK1120212對TNBC患者中MEK等激酶的影響的臨床研究（NCT01467310），以便為今后的抗癌治療提供依據(jù)。

美國安德森腫瘤中心組織的一項關(guān)于Seliciclib的臨床Ⅰ期試驗（NCT01333423），主要是研究脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合周期素依賴蛋白激酶（CDK）抑制劑Seliciclib在治療轉(zhuǎn)移型TNBC患者的最大耐受劑量（MTD）。阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校組織的一項關(guān)于TNBC治療的臨床Ⅱ期試驗（NCT01307891），主要研究是將白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）與TNBC特異性抗體（Tigatuzumab）結(jié)合起來，使其選擇性地誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞死亡，并且看它是否比單一的Abraxane作用效果好。

4 結(jié)語

隨著對TNBC研究的不斷深入，針對TNBC的化療和靶向治療也取得了一定成果。但是由于TNBC惡性程度高、預(yù)后差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。研究表明，化療聯(lián)合分子靶向藥物進(jìn)行的治療其臨床獲益比單一用藥方案要好。因此，在有限的可以用于TNBC治療的藥物中，選擇化療聯(lián)合分子靶向藥物治療可能會取得更好的效果。希望開展更多相關(guān)研究工作，為TNBC患者的治療提供更加有效的治療方案；也希望有更多的藥物得到開發(fā)，為TNBC的治療提供更多的選擇。

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