17α-羥化酶缺陷癥的早期診斷與干預

王 彬，宋康興，馮麗潔，閆文華

17α-羥化酶缺陷癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，易漏診、誤治，盡早明確診斷并及時治療有助于減少并發(fā)癥、提高患者的生活質量及改善預后。現(xiàn)回顧性分析我院收治的13例17α-羥化酶缺陷癥患者的診治過程，探討早期干預措施。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2000—2012年我院收治的13例17α-羥化酶缺陷癥患者為研究對象。

1.2 診斷標準 參見中華醫(yī)學會第十一次全國內分泌學學術會議確定的診斷標準(2012年8月)：(1)完全性17α-羥化酶合并17,20裂解酶聯(lián)合缺陷癥：根據(jù)性別為女性或外表為女性的患者有第二性征不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)、高血壓、低血鉀,皮質醇水平低于參考值,促腎上腺皮質激素(ACTH)水平反饋性增高；性激素〔雌二醇(E2)、睪酮(T)〕明顯低于參考值而促性腺激素〔黃體生成激素(LH)、卵泡生成激素(FSH )〕水平增高可診斷[1]。(2)部分性17α-羥化酶合并17,20裂解酶聯(lián)合缺陷癥:根據(jù)患者外生殖器存在兩性畸形或有自發(fā)的青春期第二性征發(fā)育及月經(jīng),或血壓和血鉀水平正常，結合體內可檢測出17α-羥化酶，并且對ACTH興奮試驗有反應可診斷[2]。

1.3 確診時間的計算 以初次發(fā)現(xiàn)患者血鉀異常為起點，以確診為17α-羥化酶缺陷癥的時間為終點，計算兩者的時間間隔(月)。

2 結果

2.1 臨床特征及檢查結果 13例患者社會性別均為女性,初診年齡為4～29歲。2例為北京本地居民，其余居住于山西、遼寧、廣西、上海等地?；颊呔嬖诘脱?、高血壓；年齡>13歲者共9例，均缺乏青春期性腺發(fā)育；10例患者行腎上腺CT檢查示雙側腎上腺增生。染色體檢查10例為46XY,3例為46XX。對13例患者均進行了家系調查，未發(fā)現(xiàn)罹患本病的家系成員。

2.2 典型病例 患兒，4歲，因反復發(fā)作性乏力、頭痛、嘔吐6個月入院。2011-11-12來診時發(fā)作性血壓升高(130～160/90～95 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，血鉀低(2.2～3.1 mmol/L)。查體：血壓140/95 mm Hg,心肺無異常,雙側腹股溝均可觸及1.0 cm×1.0 cm的卵圓形包塊。外生殖器為女性幼稚型，尿道口與陰道口分開。實驗室檢查：血清皮質醇<25.7 nmol/L(0∶00測量)，7.5 nmol/L(8∶00測量)；24 h尿游離皮質醇<25.7 nmol/24 h；24 h尿17酮類固醇10.1 μmol/24 h，24 h尿17羥類固醇10.0 μmol/24 h。腹部超聲在膀胱后方未探及生殖器官。腎上腺CT顯示左側腎上腺增大。染色體檢查為46 XY。確診為17α-羥化酶缺陷癥、假兩性畸形。外科行雙側腹股溝腫物切除術，病理回報為雙側腹股溝發(fā)育不良睪丸組織。術后給予激素替代治療，氫化可的松20 mg/d，并行補鉀、降壓等對癥治療，病情穩(wěn)定后出院。

2.3 確診時間 僅2例患者在青春期前(4歲)就診,其余11例為青春期或逾青春期就診,平均確診年齡為16.3歲。從發(fā)現(xiàn)血鉀異常至確診的時間間隔為(58.2±38.5)個月。確診前每例患者門診就醫(yī)2～11次，住院治療2～6次。

2.4 漏診情況 患者及家屬健康意識較淡薄，3例患者出現(xiàn)典型癥狀后數(shù)月(4～11個月)才來就診。誤診為原發(fā)性高血壓病者11人次，誤診為原發(fā)性醛固酮增多癥者5人次，診斷為單純低鉀血癥者3人次，誤診為局部包塊者3人次。首次就診即明確17α-羥化酶缺陷癥診斷者僅1人次。

3 討論

17α-羥化酶缺陷癥使人體鹽皮質激素、糖皮質激素和性激素分泌紊亂,性激素合成障礙影響胎兒期男性性器官分化，使男孩表現(xiàn)為女性外生殖器形態(tài)，可有假兩性畸形；女孩表現(xiàn)為性幼稚[3]。其發(fā)病機制為編碼該酶的CYP17基因突變，使腎上腺皮質醇及性激素合成受阻，ACTH分泌增加，腎上腺皮質增生[4]，皮質酮及11-去氧皮質酮合成增多，臨床上可表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、鈉潴留、血容量增加。

在確診時間方面，本研究13例患者中僅有2例4歲患者確診較早，其余患者曾多次在門診就醫(yī)或住院治療，從發(fā)現(xiàn)血鉀異常至確診有數(shù)月甚至數(shù)年的間隔。本研究設定的確診時間是以血鉀異常為起點，而患者往往在血鉀異常之前就出現(xiàn)了癥狀，這意味著患者從出現(xiàn)癥狀到實際確診的時間更長[5]。造成這種狀況的主要原因是：(1)17α-羥化酶缺陷癥分3種臨床類型:失鹽型、單純男性化型和非經(jīng)典型。失鹽型和單純男性化型又合稱經(jīng)典型。國外統(tǒng)計顯示，經(jīng)典型發(fā)病率為1/10 000,其中單純男性化型占1/4,而失鹽型占3/4。國內資料提示前者占2/3,后者占1/3,提示該病可能存在地區(qū)和人種的差異[6]。該病發(fā)生率低，需要一定的檢查條件，這是容易漏診的客觀條件。(2)非經(jīng)典型患者臨床表現(xiàn)差異較大?？梢詿o任何癥狀或癥狀較輕,而癥狀的輕重又可隨時間而有所變化。由于皮質酮有一定程度的糖皮質激素活性,故患者早期無腎上腺皮質功能減退的表現(xiàn)。但沒有出現(xiàn)臨床癥狀的患者會有生化指標的異常，尿17-酮皮質類固醇檢測、中劑量地塞米松抑制試驗以及血漿ACTH 檢測均可作為診斷17α-羥化酶缺陷癥的敏感指標[7]。上述試驗難以在非?？圃\區(qū)實施，加之操作復雜，檢驗周期較長，容易造成誤診。(3)醫(yī)務人員對該病的認識不足[8]，對于高血壓、低血鉀的患者，特別是青春期或逾青春期女性第二性征不發(fā)育的患者,應注意篩查本病。(4)明確診斷前的對癥治療容易掩蓋病情。針對低鉀血癥、高血壓的治療在一定程度上緩解了病情，改善了患者癥狀，降低了患者的診療預期，一些患者認為治療有效，就延緩、甚至停止了進一步的診治。

關于本病的干預措施，目前有效的手段是替代治療及對癥治療。一般是使用糖皮質激素抑制ACTH,進而抑制鹽皮質激素的分泌,使高血壓和低血鉀獲得緩解和控制。通常選用地塞米松,此藥本身無保鈉排鉀作用,可更好地達到糾正高血壓、低血鉀的目的。應注意低鹽飲食，保證富鉀食物的攝取。重度低鉀血癥者應在嚴密監(jiān)護下進行補鉀治療，應注意心電圖T波、ST段、U波等的動態(tài)變化，觀察輸液過程中有無惡心、嘔吐、腹痛等不適癥狀。此外，日常護理中應注意避免感染。17α-羥化酶缺陷癥患者多為兩性畸形，應根據(jù)患者外陰特點、年齡、自我性別認知度、心理及家庭社會等因素進行綜合治療[9]。46XX患者幾乎無生育可能,可用雌孕激素替代療法誘導人工月經(jīng)周期，必要時可考慮輔助受孕。46XY患者應常規(guī)切除雙側睪丸以防癌變；按女性生活者對外陰進行適當整形。

患者的心理干預是一個需從多方面綜合考慮的問題。患者生理上的缺陷使其產(chǎn)生嚴重的自卑感,表現(xiàn)為內向、困惑、孤獨、厭惡、悲觀、絕望等情緒。醫(yī)護人員應注意保護患者隱私，盡量減少會陰部檢查,必須檢查時避免多人參加。增加患者與社會、家庭之間的交往，促使其積極配合治療。對于低齡兒，家屬往往存在對疾病認知的差異，應給予家屬情感上支持,指導其觀察患兒有無頭暈、頭痛、嘔吐、肢體無力麻木等疾病發(fā)作的表現(xiàn)。多鼓勵患兒，消除其自卑心理，使其興趣愛好和言談舉止盡可能女性化，尤其注意青春期第二性征發(fā)育階段的心理衛(wèi)生。

總之，17α-羥化酶缺陷癥較少見，易漏診，對于高血壓、低血鉀患者，特別是伴有性腺發(fā)育異常者，應注意鑒別該病。明確診斷后，應實施多方面的早期干預，改善患者生活質量。

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