局限期小細(xì)胞肺癌預(yù)防性全腦照射：爭議與研究進(jìn)展

胡曉 陳明

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）惡性度高，易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腦是最常見轉(zhuǎn)移部位。由于常規(guī)化療藥難以有效進(jìn)入腦組織，腦也就成了潛在轉(zhuǎn)移灶的“庇護(hù)所”。因此，預(yù)防性腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）并非起“預(yù)防”轉(zhuǎn)移發(fā)生的作用，而是消滅尚不能被發(fā)現(xiàn)的潛在轉(zhuǎn)移灶。

隨著綜合治療的進(jìn)步，SCLC患者生存率提高，存活患者增多，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率也相應(yīng)增高。Arrigada等[1]指出經(jīng)治療后疾病達(dá)到完全緩解（complete response, CR）的SCLC患者，2年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移率為67%。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差，中位生存時間僅約4個月-5個月[2]，且受損的神經(jīng)功能難以恢復(fù)，生活質(zhì)量受負(fù)面影響。另一方面，消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶所需放射劑量遠(yuǎn)低于消滅肉眼可見腫瘤所需劑量，而后者則可能已超出正常腦組織的耐受范圍。

因此，對疾病得到控制的SCLC患者有必要積極行PCI，不應(yīng)等到腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后再被動姑息放療。但目前具體實施過程中在以下幾方面尚存爭議。

1 哪些患者需要接受PCI

早在20世紀(jì)70年代初，人們就已認(rèn)識到了PCI對控制腦轉(zhuǎn)移的重要性。但在一些早期研究中，由于入組患者臨床異質(zhì)性較大而未能得出PCI可以提高生存的結(jié)論。1983年，Rosen等[3]提出治療后達(dá)到CR的患者才可能從PCI中獲益。Auperin等[4]的薈萃分析納入987例患者，顯示對治療后CR的患者行PCI較對照組3年生存率提高5.4%（20.7%vs 15.3%, P=0.01），并且降低16%（±6%）的死亡風(fēng)險，且能降低累計腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率25.3%（33.3% vs 58.6%, P＜0.001）。對該研究隨訪更新后的結(jié)果仍得出PCI有利于提高生存率的結(jié)論：3年生存率PCI組較對照組提高6%（21% vs 15%,P=0.01）。而Meert等[5]隨后的薈萃分析納入了12項隨機(jī)對照研究，共1,547例患者，與Auperin等[4]的研究不同，所納入的12項研究中僅5項針對治療后CR的患者，結(jié)果表明接受PCI的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險系數(shù)為0.48，但僅CR的患者有生存獲益[危險比（hazard ratio, HR）=0.82，95%CI:0.71-0.96]。

盡管這些研究發(fā)現(xiàn)治療后CR的患者行PCI才有生存獲益，但其納入的研究有局限性，即療效評價均采用胸部X光檢查。因此這兩項薈萃分析中部分CR患者實際療效可能并非如此。而Slotman等[6]的研究表明，對廣泛期SCLC治療后有效的患者行PCI也有生存獲益。

基于以上分析，人們推測在預(yù)后更好的局限期SCLC患者中，不僅對治療后CR的患者，而且很可能對治療后療效評價部分緩解（partial response, PR）的患者行PCI也有生存獲益。美國癌癥與白血病研究組B（Cancer and Leukemia Group B, CALGB）正在進(jìn)行的一項對比3種不同放療劑量分割方式治療局限期SCLC的III期臨床研究（CALGB30610/NCT00632853）中，將PCI的適應(yīng)癥定為對治療有效的患者。

美國中北癌癥治療組[7]回顧性分析了化療±胸部放療后療效穩(wěn)定以上的739例SCLC患者，其中459例接受PCI，其生存時間明顯長于未接受者（HR=0.61, 95%CI: 0.52-0.72,P＜0.000,1）。且對年齡、PS狀態(tài)、性別、分期、CR以及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目做調(diào)整后仍得出PCI有益的結(jié)論。

臨床實踐中，常有患者因肺內(nèi)結(jié)節(jié)而手術(shù)，術(shù)后病理顯示為SCLC，AJCC/UICC分期為I期-II期且病理完全切除，這些患者可能長期存活，而出于對PCI所致神經(jīng)毒性的擔(dān)心，部分醫(yī)生對這部分患者是否應(yīng)接受PCI提出疑問。

兩項回顧性研究[8,9]報道了手術(shù)切除的早期SCLC患者的隨訪結(jié)果，病理分期I期的患者腦轉(zhuǎn)移作為首發(fā)失敗的發(fā)生率為7%-11%，II期患者為25%-38%，顯示早期SCLC的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率仍不可小覷。Bischof等[10]回顧了39例手術(shù)完全切除的Ia期-IIb期SCLC患者，接受PCI的21例，隨訪結(jié)束時未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而未接受PCI的18例，其中4例（22.2%）在隨訪至8個月-27個月時發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；無腦轉(zhuǎn)移生存（P=0.01）及總生存（P=0.01）在接受PCI的患者均明顯優(yōu)于未接受者，作者因此建議對手術(shù)切除的Ia期-IIb期患者也應(yīng)該行PCI。Patel等[11]回顧分析了7,995例局限期SCLC患者，其中670例接受PCI，2年、5年、10年總生存率在進(jìn)行和未行PCI的患者分別為42%、19%、9%和23%、11%、6%（P＜0.001）。亞組分析還發(fā)現(xiàn)按AJCC（第6版）分期為早期（I期-II期）的患者共2,481例（31%），接受PCI者（188例）總生存率明顯高于未接受PCI者（P=0.000,8）。此外研究還發(fā)現(xiàn)不同性別、年齡段和種族的患者接受PCI均較未接受者有明顯臨床獲益。但該研究的不足之處在于早期患者并非都接受了手術(shù)治療。

Gong等[12]回顧分析了手術(shù)治療的I期-III期SCLC患者126例，術(shù)后病理分期I期、II期、III期腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為6.25%（2/32）、28.2%（11/39）和29.1%（16/55）（P=0.026）。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與年齡、性別、病理類型、誘導(dǎo)化療、輔助放化療均無關(guān)。研究者因此認(rèn)為完全切除的病理I期SCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險較小，可不予PCI，但I(xiàn)I期、III期患者仍應(yīng)予PCI。

由此可見，對早期SCLC完全手術(shù)切除后的患者是否需要接受PCI尚存爭議，值得進(jìn)一步研究。

2 何時開始進(jìn)行PCI

局限期SCLC開始PCI的最佳時間同樣存在爭議。Manapov等[13]回顧了105例局限期SCLC患者中的40例在放化療后達(dá)到CR，但在準(zhǔn)備行PCI之前復(fù)查MRI，發(fā)現(xiàn)13例（32.5%，95%CI: 18%-47%）發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中11例無癥狀。這13例患者中位生存時間為14個月（95%CI: 10.6-17.3），1年生存率為58.7%±14.2%，而余下未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的27例患者中位生存時間為26個月（95%CI: 20.9-31.0），1年生存率92%±5.4%（P=0.000,1）。發(fā)生和未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者其預(yù)后差異明顯。值得注意的是，該研究中PCI施行的時間為確診疾病后4個月-10個月。研究表明，SCLC微小腦轉(zhuǎn)移灶的倍增時間為3.5 d-16 d，遠(yuǎn)快于肉眼可見轉(zhuǎn)移病灶的79 d。因此有觀點認(rèn)為盡量縮短PCI與誘導(dǎo)治療的間隔有助于減少腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。

Schild等[14]的研究中，采用PCI早期介入，于6程化療中的第3程評價療效，只要有效便給予25 Gy/10次照射的方法，結(jié)果顯示61例接受PCI的患者只有1例（1.6%）發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但75%患者發(fā)生4度血液學(xué)毒性。由于顱骨骨髓占人體骨髓的12%，PCI與化療相疊加必然導(dǎo)致嚴(yán)重血液學(xué)毒性。且多數(shù)研究[15,16]報道PCI后神經(jīng)系統(tǒng)毒性與同期化療有關(guān)。因此，PCI不應(yīng)與化療同時進(jìn)行，建議可以在化療及胸部放療結(jié)束后4周進(jìn)行[17]。前述CALGB30610/NCT00632853研究也將PCI的時間定為胸部放療及化療結(jié)束后3周-6周開始。

3 PCI的劑量/分割

局限期SCLC行PCI的最佳放療劑量尚在探索中。Auperin等[4]的薈萃分析間接比較了4種不同的放療劑量（8 Gy、24 Gy-25 Gy、30 Gy及36 Gy-40 Gy），發(fā)現(xiàn)劑量越高，腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越低（P=0.01）。但各種不同放療劑量間對生存的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨后的一項III期研究中[18]，720例治療后CR的局限期SCLC患者隨機(jī)分為接受25 Gy/10次、36 Gy/18次或36 Gy/24次（1.5 Gy，2次/d）放療。較高劑量組2年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)劑量組低，分別為23%（95%CI: 18%-29%）和29%（95%: 24%-35%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.8, 95%CI: 0.57-1.11, P=0.18）。RTOG 0212[19]研究中對這3種劑量分割方式所造成的慢性神經(jīng)毒性及對生活質(zhì)量的影響做了分析，發(fā)現(xiàn)在PCI后12個月時36 Gy劑量組發(fā)生慢性神經(jīng)毒性較25 Gy劑量組明顯增加（P=0.02）。

前述美國中北癌癥治療組[7]的研究還發(fā)現(xiàn)對局限期SCLC患者而言采用25 Gy/10次放療較30 Gy/15次可有明顯生存獲益（HR=0.67, P=0.018），但作為回顧性研究，該結(jié)果不能作為定論。因此，目前局限期SCLC行PCI標(biāo)準(zhǔn)劑量仍為25 Gy/10次。雖然NCCN治療指南中也推薦30 Gy/15次，但從方便及經(jīng)濟(jì)的角度來說，前者是較好選擇。

4 PCI的潛在神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用

雖然目前的研究表明PCI有明確生存獲益，但放療中可能出現(xiàn)的急性毒性及在長期生存的患者中可能引起的放射后期反應(yīng)，不僅是放療科醫(yī)生，也普遍是腫瘤內(nèi)、外科醫(yī)生們關(guān)注的問題。

由PCI所致的常見急性反應(yīng)有脫發(fā)、皮膚紅斑、乏力、頭痛、惡心、嘔吐及情緒變化，由于放療時常規(guī)予以脫水等對癥處理，嚴(yán)重的腦水腫、顱內(nèi)高壓較少見，其它急性反應(yīng)常也輕微，經(jīng)對癥處理?？梢匀〉昧己镁徑狻Ｎ墨I(xiàn)中所報道的后期放射反應(yīng)有記憶力下降，智力障礙甚至癡呆以及共濟(jì)失調(diào)等。腦CT/MRI檢查可見腦萎縮、腦室擴(kuò)張、腦室周圍及腦皮質(zhì)下白質(zhì)異常等，但影像學(xué)改變不意味著一定會出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。需指出的是，很多有關(guān)PCI神經(jīng)毒性的報道為小樣本量的回顧性研究，沒有記錄治療前的基線神經(jīng)認(rèn)知功能狀態(tài)。而影響患者神經(jīng)認(rèn)知功能的原因除PCI之外還有如化療的使用、年齡、腦血管危險因素、糖尿病、長期吸煙、對疾病本身的焦慮及一些副瘤綜合癥等。因此這些研究中神經(jīng)毒性與PCI的潛在相關(guān)性需謹(jǐn)慎看待[20-23]。

Arriagada等[1]的研究是有關(guān)PCI的大型前瞻性隨機(jī)對照研究中最早關(guān)注放療相關(guān)神經(jīng)毒性的。研究入組294例治療后療效評價達(dá)CR的局限期SCLC患者，隨機(jī)分為治療組（24 Gy/8次）或觀察組。兩組均應(yīng)用神經(jīng)心理學(xué)測試及腦CT檢查在治療前后對患者進(jìn)行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間神經(jīng)系統(tǒng)功能受損的發(fā)生幾率、CT顯示腦萎縮和腦室擴(kuò)張的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

Gregor等[24]的前瞻性隨機(jī)研究也關(guān)注了患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量問題。研究入組314例患者，治療前及治療后每半年進(jìn)行測試。認(rèn)知功能損害以年齡配對對照的差異來定義。觀察發(fā)現(xiàn)多達(dá)40%的患者在治療前即存在一定程度的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙及生活質(zhì)量受損。而在治療后的隨訪中兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，未顯示出PCI有明顯副作用。

Grosshans等[25]的前瞻性研究對局限期SCLC患者行PCI前后神經(jīng)認(rèn)知功能檢查，發(fā)現(xiàn)約47%的患者在接受PCI前已經(jīng)有認(rèn)知功能的受損。在接受PCI后，單因素分析發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能及語言功能會發(fā)生一過性下降，之后恢復(fù)；多因素分析則未發(fā)現(xiàn)PCI前后的差別。

Le Pechoux等[26]的研究的同時也評價了25 Gy和36 Gy兩種不同劑量照射對患者神經(jīng)系統(tǒng)及生活質(zhì)量的影響。患者在治療前、治療后半年、1年及以后每年1次填寫生活質(zhì)量問卷調(diào)查表（QLQ-C30/BN20）[27,28]及接受MRI或CT檢查；同時根據(jù)EORTC-RTOG正常組織后期反應(yīng)等級[29,30]對患者功能與認(rèn)知狀態(tài)進(jìn)行分級。結(jié)果顯示兩個不同劑量組間各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但研究發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲-65歲是發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的危險因素。

RTOG 0212研究[18]中則發(fā)現(xiàn)60歲以上的患者中有83%在接受PCI后1年會發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，而60歲以下的患者發(fā)生率為56%（P=0.009）。

有研究認(rèn)為大腦海馬部位的齒狀回是神經(jīng)元干細(xì)胞聚集的位置，而全腦放療后這個位置的損傷是造成神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵。Gondi等[31]采用斷層放療技術(shù)或IMRT技術(shù)以期盡量保護(hù)海馬而不影響大腦其它部位劑量分布。結(jié)果顯示給予30 Gy/10次放療時可以降低該部位中位劑量5.5 Gy-7.8 Gy，最多可降低12.8 Gy-15.3 Gy。該作者還回顧了371例患者，1,133個轉(zhuǎn)移病灶中海馬區(qū)域周圍5 mm范圍發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率為3%，占所有患者數(shù)的8.6%，但海馬區(qū)本身未觀察到轉(zhuǎn)移[32]。因此這種技術(shù)手段被認(rèn)為是安全的，但仍需要進(jìn)一步于臨床研究中驗證。

綜上所述，目前已有的研究證據(jù)支持對放化療后達(dá)CR及PR的局限期SCLC患者行PCI。放療可考慮于胸部放化療結(jié)束后4周進(jìn)行，不宜推遲太久。實施PCI前需再次評估包括腦MRI在內(nèi)的全身腫瘤狀況以排除已有腦或其他器官轉(zhuǎn)移及無明顯治療效果的患者。推薦放療劑量為25 Gy/10次或30 Gy/15次。對已經(jīng)有明顯神經(jīng)認(rèn)知功能障礙及一般狀態(tài)差（PS評分為3分-4分）的患者不推薦行PCI。由于目前鮮有針對高齡患者的研究，因此對這些患者在決定行PCI之前須仔細(xì)了解患者病史、內(nèi)科合并癥情況、評估神經(jīng)認(rèn)知功能狀態(tài)等以及結(jié)合患者本人意愿，盡量給予個體化的治療。