鹽酸?？颂婺嵋痪€治療晚期肺腺癌的臨床療效觀察

楊新杰 張卉 秦娜 李曦 農(nóng)靖穎 呂嘉林 吳羽華 張權(quán) 張樹才

近年來，肺癌發(fā)病率逐年上升，是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中僅不到1/3的患者為早期發(fā)現(xiàn)，可手術(shù)切除[2]。較之于最佳支持治療，傳統(tǒng)的化療僅將晚期NSCLC患者的1年生存率從20%提高至29%[3]，體力狀態(tài)差的患者更是無法從傳統(tǒng)化療中獲益。近年來幾項(xiàng)大型III期臨床研究[4-8]報(bào)道，人表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼和厄洛替尼在晚期肺癌（尤其是亞裔、女性、腺癌、不吸煙）患者中具有較好的臨床療效和安全性。鹽酸?？颂婺幔╥cotinib hydrochloride）是一種高效特異性的EGFR-TKI，是我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥，與吉非替尼和厄洛替尼相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機(jī)理、療效等方面類似，但具有更好的安全性，適用于晚期NSCLC患者的治療[9-12]。但目前國(guó)內(nèi)尚無關(guān)于鹽酸?？颂婺嵋痪€治療晚期肺腺癌的相關(guān)報(bào)道。我科室對(duì)一線應(yīng)用鹽酸埃克替尼治療的56例晚期肺腺癌患者進(jìn)行了近期療效及相關(guān)藥物毒副反應(yīng)的總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年8月-2012年11月我科室收治的鹽酸埃克替尼一線治療的晚期肺腺癌患者56例，所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)并有完整的臨床資料，至少具有1個(gè)可測(cè)量病灶，治療前患者的血常規(guī)及肝腎功能均正常。其中男性21例，女性35例；年齡39歲-87歲，中位年齡67.88歲；根據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分，0分-2分46例， 3分-4分10例；吸煙13例，輕度吸煙7例，不吸煙36例；按2002年美國(guó)癌癥研究聯(lián)合會(huì)癌癥分期手冊(cè)（第六版）NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)，IIIb期 3例，IV期53例；共有20例患者應(yīng)用突變富集液相芯片法進(jìn)行了EGFR基因突變檢測(cè)，其中外顯子19缺失突變10例，外顯子21錯(cuò)義突變8例，野生型2例（表1）。

1.2 治療方法 口服鹽酸?？颂婺?25 mg，每日3次，持續(xù)用藥直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。治療4周后進(jìn)行近期療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。停用鹽酸埃克替尼后，根據(jù)患者的體力狀態(tài)評(píng)分（performance status, PS）和意愿給予化療、放療或最佳支持治療。

表1 56例肺腺癌患者臨床特征與療效分析Tab 1 Analysis of the characteristics and response of 56 patients

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 吸煙指數(shù)為0定義為不吸煙，吸煙指數(shù)大于0小于等于20包/年定義為輕度吸煙，吸煙指數(shù)大于20包/年定義為吸煙。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1對(duì)腫瘤客觀緩解率進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。客觀緩解率（objective response rate, ORR）是指CR+PR患者占全組患者的百分率，疾病控制率（disease control rate, DCR）是指CR+PR+SD患者占全組患者的百分率。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制訂的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0版）不良反應(yīng)分為0級(jí)-V級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，療效和臨床特征分析采用Fisher'精確檢驗(yàn)和Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 所有患者均可評(píng)價(jià)療效。56例患者中，無CR病例， PR 26例（46.4%），SD 18例（32.2%），PD 12例（21.4%），ORR為46.4 %，DCR為78.6%（表1）。20例EGFR突變檢測(cè)患者中，18例患者EGFR基因突變陽性，其中無CR病例，PR 12例（66.7%），SD 5例（27.8%），PD 1例（5.6%），ORR為66.7%，DCR為94.4%。

2.2 癥狀緩解情況 全組有31例（55.4%）患者在治療后有不同程度的癥狀緩解，主要緩解的癥狀為咳嗽、喘憋、疼痛、聲嘶等；23例（41.1%）患者PS評(píng)分得到改善。服藥2天至14天癥狀改善，中位起效時(shí)間為10天。

2.3 臨床特征與鹽酸?？颂婺嶂委煰熜У南嚓P(guān)性 56例患者中，是否吸煙、EGFR基因突變狀態(tài)及有無皮疹與鹽酸?？颂婺嶂委煹腛RR相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038,P=0.010, P=0.043），PS評(píng)分、是否吸煙及有無皮疹與鹽酸?？颂婺嶂委煹腄CR相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001,P=0.017, P=0.012）（表1）；18例EGFR基因突變陽性患者中，除外顯子19缺失突變患者ORR高于外顯子21錯(cuò)義突變患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P=0.043），其余包括性別、年齡、PS評(píng)分、是否吸煙、有無皮疹及腹瀉單因素在內(nèi)的亞組分析中均未發(fā)現(xiàn)療效具有差異。多因素Logistic回歸分析56例患者，只有吸煙與腫瘤客觀緩解率相關(guān)（P=0.020, HR 17.772, 95%CI: 1.559-202.539）；而在18例EGFR基因突變陽性的患者中，未發(fā)現(xiàn)療效相關(guān)因素（P＞0.05）。

表2 不良反應(yīng)Tab 2 Adverse events

2.4 不良反應(yīng) 56例患者中，治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為66.1%，其中多為輕度，僅有2例患者出現(xiàn)III度以上不良反應(yīng)，未因不可耐受毒副反應(yīng)而退出治療。無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性死亡。最常見的不良反應(yīng)主要為皮疹28.6%（16/56）、腹瀉10.7%（6/56）、指甲改變3.6%（2/56）、皮膚瘙癢8.9%（5/56）、胃部不適3.6%（2/56）、肝功能異常10.7%（6/56）（表2）。

3 討論

目前已有多項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道[4-8]人EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼在晚期NSCLC患者的各線治療中都顯示出良好的臨床療效和安全性。鹽酸?？颂婺嶙鳛槲覈?guó)自主研發(fā)的I類新藥，在上市前的III期臨床試驗(yàn)中（ICOGEN）顯示出?？颂婺岷图翘婺峋擅黠@改善NSCLC患者的生活質(zhì)量，且?？颂婺峥偛涣挤磻?yīng)發(fā)生率低于吉非替尼[13]。李曦等[14]對(duì)?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的療效觀察也證實(shí)了埃克替尼良好的臨床療效與安全性。

2009年，Mok等[4]在IPASS臨床研究中，共有609例患者接受吉非替尼靶向治療，ORR達(dá)43.0%，明顯高于同期化療組（32.2%），研究結(jié)果提示亞裔、腺癌、不吸煙及女性患者是靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群?；贗PASS研究結(jié)果，我科室回顧性分析了鹽酸埃克替尼一線治療晚期肺腺癌患者的臨床療效。在本研究中，56例肺腺癌患者接受鹽酸?？颂婺岚邢蛑委?，ORR為46.3%，DCR為78.6%，這一結(jié)果與IPASS研究相似，其原因可能與本研究人群均為腺癌，與IPASS研究人群相類似，都屬靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群。在進(jìn)一步的亞組分析中顯示，鹽酸?？颂婺岬寞熜c有無吸煙史、EGFR基因是否存在敏感突變和是否出現(xiàn)皮疹相關(guān)（P=0.038,P=0.010, P=0.043），這也與IPASS研究結(jié)果基本一致，但其中皮疹與客觀療效相關(guān)的結(jié)果卻在同類臨床研究中少有報(bào)道。但與本研究結(jié)果一致的是，鹽酸?？颂婺嵩谕砥贜SCLC的二線及三線治療中[13]，療效與臨床分期、性別、病理類型、吸煙史及ECOG評(píng)分相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而其中出現(xiàn)皮疹的患者也顯示出較好的臨床療效。

IPASS研究[4]中，存在EGFR基因敏感突變的患者一線接受吉非替尼治療客觀緩解率達(dá)71.2%，而無EGFR基因突變者僅為1.1%。后續(xù)報(bào)道的WJTOG3405[5]、NEJ002試驗(yàn)[6]及中國(guó)的OPTIMAL研究[8]等均顯示出與IPASS研究相近的結(jié)果?；谶@些臨床研究結(jié)果，2010年美國(guó)和中國(guó)的腫瘤臨床指南均明確指出，對(duì)于EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，推薦一線可使用EGFR-TKIs治療。本組56例患者中，有20例利用突變富集液相芯片法進(jìn)行了EGFR基因突變檢測(cè)，突變陽性率90%（18/20），明顯高于IPASS研究中59.7%的突變率（261/437）及2012年ASCO報(bào)道的PIONEER研究[15]中51.4%（746/1,450）的結(jié)果，其主要原因是由于本研究納入的治療病例均為一線接受靶向治療的患者，按照治療指南要求經(jīng)檢測(cè)EGFR基因突變陰性的患者大部已被排除在外，僅有2例EGFR野生型患者因?yàn)镻S評(píng)分為3分-4分，無法耐受化療而一線接受鹽酸埃克替尼靶向治療。本研究另有36例患者因腫瘤組織標(biāo)本缺乏或過少無法滿足檢測(cè)要求而未能進(jìn)行EGFR基因突變狀態(tài)的檢測(cè)，但因患者拒絕化療或因PS評(píng)分3分-4分無法耐受化療而一線接受鹽酸埃克替尼靶向治療。18例突變陽性的患者中有10例（55.6%）為外顯子19缺失突變，8例（44.4%）為外顯子21錯(cuò)義突變，這一比例也與IPASS研究相似（53.6%和42.5%）。本研究中存在EGFR基因突變的患者ORR為66.7%，DCR達(dá)94.4%，與之前報(bào)道的OPTIMAL研究[8]（ORR 83%，DCR 96%）、WJTOG3405研究[5]（ORR 62.1%，DCR 93.1%）及IPASS研究[4]（ORR 71.2%）非常接近，反映出鹽酸?？颂婺嵋痪€治療存在EGFR基因突變的患者，療效與吉非替尼和厄洛替尼接近。進(jìn)一步利用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)所有56例肺腺癌患者僅有是否吸煙成為影響客觀有效率的獨(dú)立因素（P=0.020）。在18例EGFR基因突變陽性的患者中，卻沒有發(fā)現(xiàn)影響療效的獨(dú)立因素（P＞0.05），究其原因可能由于研究例數(shù)較少，而說服力不足，但也可能與本研究56例患者均為腺癌，具有較高EGFR基因突變率有關(guān)，根據(jù)PIONEER研究結(jié)果[15]推測(cè)，36例未行EGFR基因突變檢測(cè)的患者至少50%可能為EGFR基因突變陽性，在突變患者占多數(shù)的條件下，未發(fā)現(xiàn)治療療效相關(guān)因素，這也間接反映出EGFR基因突變可能是決定鹽酸埃克替尼治療療效的主要影響因素，但這一結(jié)果還需更大樣本量的臨床研究證實(shí)。

本研究中，存在外顯子19缺失突變患者的ORR和DCR分別為90.0%和100%，均高于外顯子21錯(cuò)義突變患者（37.5%和87.5%），兩者在ORR上的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）。在鹽酸?？颂婺岬腎II期臨床試驗(yàn)中[13]，外顯子19缺失突變與外顯子21錯(cuò)義突變患者的ORR分別為88%比22%。另外一項(xiàng)在美國(guó)和歐洲進(jìn)行的臨床研究結(jié)果報(bào)道[16]，具有外顯子19突變的患者比具有外顯子21突變的患者無疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間更長(zhǎng)（P＜0.000,1）。這些似乎都顯示出外顯子19突變的人群更能從EGFR-TKI治療中獲益。但在I-CAMP[17]和WJTOG3405[5]臨床研究結(jié)果中并未看到兩者之間的療效和生存差異。雖然本研究的遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)尚不成熟，但近期療效觀察已顯示出鹽酸?？颂婺嵩谕怙@子19缺失突變患者中的治療優(yōu)勢(shì)，其中具體機(jī)制和原因尚不明確，還需更深入的基礎(chǔ)研究和更大樣本量的臨床觀察。

本研究中鹽酸?？颂婺嶂委熛嚓P(guān)毒副反應(yīng)主要為皮疹、腹瀉及轉(zhuǎn)氨酶升高，其它少見的不良反應(yīng)為輕度胃部不適、皮膚瘙癢、指甲改變等，以上不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與ICOGEN的研究數(shù)據(jù)相似[13]。其發(fā)生率及皮疹的嚴(yán)重程度均低于吉非替尼[4]，更低于厄洛替尼[8]。未發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)而退出治療，無間質(zhì)性肺炎發(fā)生，未發(fā)生藥物相關(guān)性死亡，臨床耐受性良好。

綜上所述，鹽酸?？颂婺嵋痪€治療晚期肺腺癌近期療效肯定，對(duì)于EGFR突變患者有效率更高，治療相關(guān)的不良反應(yīng)輕，臨床治療耐受性好，但因上市時(shí)間較短，遠(yuǎn)期生存資料尚未獲得，還需要更多的大樣本、前瞻性、多中心的臨床研究驗(yàn)證其臨床療效。