肺腺癌IASLC/ATS/ERS國際多學(xué)科分類以及臨床實(shí)踐中應(yīng)注意的問題

閆利娟 易祥華

2011年國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）、美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society, ATS）和歐洲呼吸學(xué)會（European Respiratory Society, ERS）聯(lián)合在《胸部腫瘤學(xué)雜志》（J Thorac Oncol）上發(fā)表了關(guān)于肺腺癌國際多學(xué)科分類（以下簡稱新分類）[1]。新分類一經(jīng)提出就引起了我國臨床和病理醫(yī)師的極大關(guān)注，通過一年多的推廣和使用，基本得到了臨床和病理醫(yī)師的理解和接受。隨著應(yīng)用的日益廣泛，病理和臨床醫(yī)師對新分類的理解和應(yīng)用在某些方面尚存在一定的困惑。本文主要對這一新分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行解讀，并就臨床實(shí)踐中所應(yīng)該注意的問題進(jìn)行分析和討論。

1 肺腺癌新分類提出的背景

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，而肺腺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型，約占所有肺癌的一半左右。肺腺癌不同的組織亞型在臨床、影像學(xué)、病理學(xué)和遺傳學(xué)上有很大的差異。近年來，盡管對這一類腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究取得了明顯進(jìn)步，但仍然需要對肺腺癌亞型有一個國際上普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)。原來的肺癌分類，包括1967年、1981年和1999年WHO分類主要是由病理學(xué)家參與制定的病理分類，缺乏多學(xué)科的融匯和貫通，如非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的病理學(xué)分類對患者的治療和預(yù)后沒有重大的指導(dǎo)作用。2004年WHO分類盡管增加了遺傳學(xué)和臨床的信息[2]，但這些分類已不能很好地反映腫瘤分子生物學(xué)、病理學(xué)和影像學(xué)的新進(jìn)展，也不能滿足臨床治療和預(yù)測預(yù)后的需要。近10年肺腺癌分子生物學(xué)和影像學(xué)等取得了明顯的進(jìn)步，新的診斷技術(shù)和治療藥物以及新的治療模式不斷誕生，迫切需要一個肺癌的多學(xué)科分類以滿足臨床診治和研究的需求。為此，IASLC、ATS和ERS于2011年發(fā)表了肺腺癌的國際多學(xué)科分類。新分類由多個國際著名學(xué)會聯(lián)合，有內(nèi)科（腫瘤）醫(yī)師、放射醫(yī)師、病理醫(yī)師、胸外科醫(yī)師和分子生物學(xué)專家參與。新分類首次提出了分別適用于手術(shù)切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)的分類方法；不再使用細(xì)支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma, BAC）的名稱，新增原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）的命名；對浸潤性腺癌提倡全面而詳細(xì)的組織學(xué)診斷模式等，目標(biāo)是制定一個對患者治療及預(yù)后更有意義的肺腺癌病理分型。適用于手術(shù)標(biāo)本的肺腺癌新分類的類型：

1.1 浸潤前病變

1.1.1 非典型腺瘤性增生；

1.1.2 原位腺癌（原來≤3 cm的BAC）：①非粘液性；②粘液性；③粘液和非粘液混合型。

1.2 微浸潤性腺癌（≤3 cm以伏壁樣生長方式為主且浸潤灶≤5 mm的小腺癌）：①非粘液性；②粘液性；③粘液和非粘液混合型。

1.3 浸潤性腺癌

1.3.1 伏壁狀為主（原來的非粘液性BAC，浸潤灶＞5 mm）

1.3.2 腺泡狀為主

1.3.3 乳頭狀為主

1.3.4 微乳頭狀為主

1.3.5 實(shí)性為主伴有粘液產(chǎn)物

1.4 浸潤性腺癌的變異型

1.4.1 浸潤性粘液腺癌（原來的粘液性BAC）

1.4.2 膠樣癌

1.4.3 胎兒型腺癌（低度惡性和高度惡性）

1.4.4 腸型腺癌

2 肺腺癌新分類的特點(diǎn)

與2004年WHO肺癌的組織學(xué)分類相比[2]，肺腺癌的新分類有以下特點(diǎn)：

2.1 首次提出了分別適用于手術(shù)切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)的分類方法 手術(shù)切除標(biāo)本的肺腺癌分為四種基本類型：浸潤前病變（preinvasive lesions, PL）、MIA、浸潤性腺癌和浸潤性腺癌的變異型。

2.2 推薦不再使用BAC的名稱，首次提出AIS和MIA的命名 將非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）和AIS一起歸入肺腺癌的浸潤前病變。

2.2.1 廢除BAC這一診斷術(shù)語 2004年WHO分類對BAC的診斷作了嚴(yán)格的規(guī)定，只有腫瘤細(xì)胞沿肺泡結(jié)構(gòu)生長，即伏壁狀生長（lepidic growth）（也有譯為貼壁狀生長），而無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤證據(jù)才能診斷為BAC。然而在病理診斷中所用的“BAC”包括了孤立性小的非浸潤性周圍型腫瘤、微小浸潤性腺癌、沿肺泡壁生長為主的浸潤性腺癌、混合性亞型浸潤性腺癌和廣泛播散性粘液腺癌。這些從非浸潤性腫瘤、低度惡性腫瘤到高度惡性腫瘤都?xì)w為“BAC”，給臨床診治和研究造成很大的混亂，也給癌癥流行病學(xué)研究帶來困難。因此，新分類廢除了“BAC”這一診斷術(shù)語。

2.2.2 首次提出AIS的概念，與AAH一起歸入肺腺癌的PL AAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)與2004年WHO分類相同。其病變局限、病灶≤0.5 cm，增生的細(xì)胞為肺泡II型細(xì)胞和/或Clara細(xì)胞，襯覆于肺泡壁或者呼吸性細(xì)支氣管管壁上，細(xì)胞輕至中等異型。影像學(xué)上，AAH通常為≤0.5 cm的磨玻璃樣結(jié)節(jié)（ground glass nodule, GGN）。其預(yù)后好，可長期穩(wěn)定不變，臨床上一般不需要處理，通常每年CT隨訪一次。

AIS相當(dāng)于原來≤3 cm的BAC，其被定義為≤3 cm的局限性小腺癌，腫瘤細(xì)胞完全沿肺泡壁生長，無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤。肺泡間隔可增寬伴硬化，但無瘤細(xì)胞間質(zhì)浸潤，肺泡腔內(nèi)無瘤細(xì)胞聚集，無瘤細(xì)胞形成乳頭或微乳頭生長方式。AIS可分為非粘液性、粘液性和粘液/非粘液混合性三種。大部分AIS為非粘液性，由肺泡II型上皮和/或Clara細(xì)胞組成，粘液性AIS罕見。AIS完全切除后預(yù)后極好，5年無瘤生存率達(dá)100%。在影像學(xué)上，AIS的典型表現(xiàn)一般為GGN，在HRCT上此AAH的密度稍高，有時病變表現(xiàn)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，偶為實(shí)性結(jié)節(jié)。粘液性AIS常表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)或?qū)嵶儭?/p>

2.2.3 提出MIA的概念 MIA被定義為孤立性、以伏壁樣生長方式為主且浸潤灶≤0.5 cm的小腺癌（病灶≤3 cm）。病變內(nèi)可以是1個或多個≤0.5 cm浸潤灶（多個浸潤灶以最大直徑浸潤灶為準(zhǔn)，不是將多個大小不等浸潤灶的直徑相加）。大多數(shù)MIA為非粘液型，粘液型罕見。浸潤成分判斷的標(biāo)準(zhǔn)是：①腫瘤細(xì)胞除沿肺泡壁生長外，還有腺癌的其它組織學(xué)亞型（即腺泡、乳頭、微乳頭和/或?qū)嵭裕┏煞郑虎谀[瘤細(xì)胞浸潤到肌纖維母細(xì)胞性間質(zhì)中。注意，如果腫瘤內(nèi)出現(xiàn)淋巴管、血管或胸膜侵犯以及出現(xiàn)腫瘤性壞死時，不能診斷為MIA，應(yīng)直接診斷為浸潤性腺癌。影像學(xué)上，MIA表現(xiàn)不一，非粘液性MIA通常表現(xiàn)為以磨玻璃樣成分為主的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，實(shí)性成分位于病變中央，≤0.5 cm。粘液性MIA很少見，表現(xiàn)為實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)。影像學(xué)定義CT上的結(jié)節(jié)其最大直徑≤3 cm，如病變＞3 cm則稱為腫塊。影像學(xué)上結(jié)節(jié)≤3 cm的閾值與病理診斷AIS或MIA最大直徑一致。MIA完全切除后預(yù)后好，5年無瘤生存率接近100%。新分類中確定AIS和MIA的大小為≤3 cm，但實(shí)際上大多數(shù)AIS和MIA＜2 cm，更大的結(jié)節(jié)多數(shù)是浸潤性腺癌。

2.3 浸潤性腺癌分類的變化 浸潤性腺癌分為以伏壁狀（貼壁狀）、腺泡狀、乳頭狀、實(shí)性生長方式為主的亞型，推薦新增“微乳頭狀”亞型，將原WHO分類中透明細(xì)胞腺癌、印戒細(xì)胞腺癌歸入實(shí)性為主亞型。

2.3.1 新分類不再推薦使用混合性亞型浸潤性腺癌 70%-90%手術(shù)切除的肺腺癌為浸潤性腺癌，其中約80%由多種組織學(xué)亞型混合組成，新分類推薦按腺癌中最主要的組織學(xué)亞型分類，而不再使用混合性亞型。原來的非粘液性BAC主要以沿肺泡壁生長方式，如腫瘤浸潤灶最大直徑＞0.5 cm，則診斷為伏壁狀為主（lepidic predominant）的浸潤性腺癌，其它亞型分別為腺泡狀為主、乳頭狀為主、微乳頭為主和實(shí)性為主伴有粘液產(chǎn)物的浸潤性腺癌。浸潤性腺癌按主要的組織學(xué)亞型命名，如果腫瘤內(nèi)其它亞型成分＞5%（而不是以前所采用的＞10%），也應(yīng)在病理報告中注明，并報告各亞型所占百分比。

2.3.2 伏壁狀為主的腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma, LPA） 由肺泡II型細(xì)胞和/或Clara細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁表面生長，形態(tài)學(xué)相似于AIS和MIA，但浸潤灶至少一個最大直徑＞0.5 cm時診斷為LPA。浸潤的定義同MIA，除了伏壁狀生長方式外，還有腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L方式，腫瘤細(xì)胞浸潤到肌纖維母細(xì)胞性間質(zhì)。前面已經(jīng)提及，如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及腫瘤性壞死，應(yīng)診斷為LPA，而不是MIA。需要注意的是，LPA只能用于以伏壁狀生長為主的非粘液性腺癌，而不是以伏壁狀生長為主的浸潤性粘液腺癌，這與MIA不同，后者偶可以是粘液性MIA。將LPA作為浸潤性腺癌的一個獨(dú)立亞型，還由于與其它浸潤性腺癌相比，其預(yù)后較好，I期LPA的5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)95%。

2.3.3 微乳頭為主浸潤性腺癌 2004年WHO分類中沒有將該型列為獨(dú)立的亞型。最近研究顯示以微乳頭成分為主的腺癌具有較強(qiáng)的侵襲行為，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，與實(shí)性為主腺癌一樣，預(yù)后很差。微乳頭為主腺癌的腫瘤細(xì)胞小，立方形，以缺乏纖維血管軸心的乳頭狀方式生長，這些微乳頭可附著于肺泡壁上或脫落到肺泡腔內(nèi)，常有血管和間質(zhì)侵犯。

2.3.4 透明細(xì)胞腺癌和印戒細(xì)胞腺癌 2004年WHO分類將這兩種腺癌列為浸潤性腺癌的特殊變型，實(shí)際上具有透明細(xì)胞和印戒細(xì)胞特點(diǎn)的腺癌見于多種組織學(xué)亞型的浸潤性腺癌。新分類認(rèn)為這些細(xì)胞學(xué)改變不足以構(gòu)成一種特殊的組織學(xué)亞型，而歸入浸潤性腺癌的實(shí)性為主亞型，如果在其它組織亞型的腺癌中出現(xiàn)透明細(xì)胞或印戒細(xì)胞，應(yīng)予以報告其成分和百分比。

2.4 浸潤性腺癌其它變型的變化 浸潤性腺癌的變異型包括浸潤性粘液型腺癌（原來的粘液型BAC）、膠樣型腺癌、胎兒型腺癌、腸型腺癌。

2.4.1 取消“粘液性囊腺癌”，將其歸入膠樣腺癌 2004年WHO分類中的“粘液性囊腺癌”非常少見，可能是膠樣腺癌形態(tài)學(xué)譜系中的一員，新分類不再單獨(dú)列出，而將其歸入膠樣腺癌。

2.4.2 原來的透明細(xì)胞腺癌和印戒細(xì)胞腺癌歸入實(shí)性為主亞型。

2.4.3 新增加腸型腺癌（enteric adenocarcinoma） 這是新分類中增加的一種新的變型，肺的原發(fā)性腸型腺癌由具有結(jié)直腸腺癌某些形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)的成分所組成，且腸分化成分占腫瘤的50%以上。腸型腺癌可有其它肺腺癌組織學(xué)亞型成分如沿肺泡壁生長，免疫表型至少可表達(dá)一種結(jié)直腸癌的標(biāo)記物如CDX2、CK20或MUC2。半數(shù)腸型腺癌病例可表達(dá)細(xì)胞角蛋白7（cell keratin 7, CK7）和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor 1, TTF-1），可以與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌相鑒別。

2.4.4 胎兒型腺癌 由富含糖原、無纖毛細(xì)胞的小管（類似胎兒肺小管）組成的腺體所構(gòu)成的特殊類型腺癌，細(xì)胞內(nèi)常有核下空泡，腺腔內(nèi)可見鱗狀樣桑椹體。分為低度惡性和高度惡性兩類，大多數(shù)為低度惡性，預(yù)后較好。與高度惡性相比，低度惡性者Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的成分如β-連環(huán)蛋白（β-catenin）上調(diào)。此型與其它亞型混合出現(xiàn)時，應(yīng)按照優(yōu)勢成分進(jìn)行分類。

3 肺腺癌新分類對臨床和病理的一些建議和規(guī)定

3.1 新分類對小活檢和細(xì)胞學(xué)診斷肺癌所做的一些規(guī)定 大約70%肺癌患者在做病理診斷時已屬晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，只能通過小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本做診斷，因此新分類標(biāo)準(zhǔn)提供了較詳細(xì)的針對小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的指導(dǎo)。

①肺癌組織學(xué)具有明顯的異質(zhì)性，小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不可能反映整個腫瘤的組織學(xué)結(jié)構(gòu)（亞型），是否存在浸潤也難以判斷。因此，小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不能診斷“AIS”和“MIA”，同理，大細(xì)胞癌也無法依據(jù)小活檢或細(xì)胞學(xué)作出診斷。此類診斷須建立在對腫瘤進(jìn)行全面取材的基礎(chǔ)上。

②如果病理醫(yī)生不能在光鏡的基礎(chǔ)上對腫瘤進(jìn)行明確分類，則應(yīng)該借助于免疫組化和/或組織化學(xué)染色等來進(jìn)一步分類，同時在病理報告中要注明分類是在進(jìn)行免疫組化或組織化學(xué)染色的基礎(chǔ)上得出的診斷。應(yīng)該盡可能地少用組織學(xué)類型不明確的非特指性NSCLC（NSCLC-not otherwise specified, NSCLC-NOS）這一術(shù)語。

③大多數(shù)NSCLC單獨(dú)依據(jù)形態(tài)學(xué)能做出腺癌或鱗狀細(xì)胞癌的診斷，對于小活檢標(biāo)本是一個分化差NSCLC，可以依據(jù)純形態(tài)學(xué)提示臨床傾向腺癌或鱗狀細(xì)胞癌，需注明沒有做特殊染色或免疫組織化學(xué)染色。約10%-30%的NSCLC分化差，小活檢和/或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本難以進(jìn)一步分型，通常診斷為NSCLC-NOS。要借助于免疫組織化學(xué)TTF-1和p63等盡可能將NSCLC區(qū)分為傾向腺癌和傾向鱗狀細(xì)胞癌，以便選擇靶向藥物治療。

④小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本除用于病理診斷外，還應(yīng)適當(dāng)留存一些標(biāo)本做基因突變、擴(kuò)增和染色體易位等分子檢測，用于預(yù)測某些靶向藥物治療的療效。

⑤新分類推薦細(xì)胞學(xué)檢查最好與小活檢組織學(xué)檢測一起進(jìn)行，以提高診斷的準(zhǔn)確性。

3.2 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變的檢測是非常必要的 對晚期肺腺癌應(yīng)該進(jìn)行EGFR基因突變的檢測，因?yàn)橛蠩GFR基因突變的晚期肺腺癌患者用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）治療均有明顯療效，無進(jìn)展生存與對照組相比明顯延長。

3.3 盡可能使用明確的診斷名稱 由于近年在肺癌化療上的進(jìn)展，應(yīng)盡可能地使用腺癌或鱗狀細(xì)胞癌這樣明確的診斷名稱；不管是臨床還是病理，都要盡可能地少用NSCLC這個診斷術(shù)語。要借助于免疫組化和組織化學(xué)等技術(shù)盡可能將NSCLC區(qū)分為傾向腺癌和傾向鱗狀細(xì)胞癌，以便選擇靶向藥物治療。因?yàn)橥砥诜蜗侔Χ喟悬c(diǎn)抗葉酸藥物培美曲賽（pemetrexed）和抗血管內(nèi)皮生長藥物貝伐珠單抗（bevacizumab）治療仍然有效，而鱗狀細(xì)胞癌對培美曲賽治療效果不如腺癌，用貝伐珠單抗治療可引起鱗狀細(xì)胞癌患者致命性的大出血。

3.4 分子標(biāo)記物的檢測有利于肺腺癌的評估和治療 這些標(biāo)記物的檢測除了EGFR基因突變外，還有KRAS基因突變、EGFR基因擴(kuò)增和棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK）基因融合的檢測，對藥物反應(yīng)的預(yù)測有一定價值。最近有資料顯示印戒細(xì)胞數(shù)量＞10%的實(shí)性為主腺癌患者中高達(dá)56%腫瘤有EML4和ALK基因的融合EML4-ALK，有些易位的腫瘤與EGFR和KRAS基因突變相互排斥，ALK抑制劑克立唑替尼（crizotinib）對有ELM4-ALK易位的肺腺癌治療有效。

3.5 分子標(biāo)記物的檢測應(yīng)有計劃性 要充分地利用活檢組織進(jìn)行病理學(xué)診斷和分子分析，對活檢組織病理標(biāo)本要妥善處理和保存。尤其是對小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，應(yīng)該提供盡可能多的、高質(zhì)量的組織來進(jìn)行分子研究。

4 肺腺癌新分類中有待解決的問題

肺腺癌新分類還存在一些不足之處，與病理診斷和預(yù)后相關(guān)的有待解決的問題主要涉及下面幾個方面：

①由于冰凍切片取材的局限性等因素，病理醫(yī)師尚不能通過冰凍切片區(qū)分MIA和AIS，此時臨床醫(yī)師應(yīng)該理解。

②MIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于有限的數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)的資料確認(rèn)。包括測量浸潤成分范圍的最佳方法，浸潤灶以0.5 cm為閾值是不是最佳的選擇？如果出現(xiàn)多處浸潤，應(yīng)使用最大浸潤灶的最大徑線，還是病灶總大小乘以浸潤成分的百分比？疤痕大小或主要的間質(zhì)粘連及炎癥如何影響浸潤成分范圍？與非粘液性腫瘤相比，粘液性 MIA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否不同？

③符合MIA診斷標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤，若浸潤成分以實(shí)體性、微小乳頭狀為主，或若出現(xiàn)巨細(xì)胞及梭形細(xì)胞成分但又不符合多形性癌的診斷，也有100%無疾病生存率嗎？

④微小乳頭狀類型腺癌在晚期和早期病例中是否都意味著較差的預(yù)后？若侵襲性微小乳頭狀或?qū)嶓w性成分不代表主要的類型而以相對少量的形式出現(xiàn)，是否存在預(yù)后意義？或它們占多少比例才有意義？

⑤應(yīng)用突變型EGFR特異性抗體的免疫組化檢測是否能夠預(yù)測EGFR基因的突變尚不明確。

⑥肺腺癌新分類仍不能推薦任何明確的分級系統(tǒng)，需更多的研究以確定最佳的分級系統(tǒng)是否應(yīng)包括組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞核評估或兩者的結(jié)合。

此外，由于肺癌的異質(zhì)性，腺癌往往與鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌以及肉瘤樣癌等混合存在，此時的肺癌分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)有待細(xì)化和完善。我們知道，任何一個腫瘤組織學(xué)分類都不可能解決該腫瘤診斷的全部問題，肺腺癌新分類難免會有些不足。正是因?yàn)橛腥绱硕嗟膯栴}需要解決，所以才有更多研究與思考的空間，使攻克肺癌這個頑固的堡壘更富挑戰(zhàn)性。

5 肺腺癌新分類診斷中的體會和應(yīng)注意的問題

5.1 病理醫(yī)師要充分熟悉肺腺癌新分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以便準(zhǔn)確把握和應(yīng)用新分類進(jìn)行肺癌的診斷 例如，新分類建議不要使用BAC這一診斷名稱，在診斷“AIS”時最好附上2004年WHO分類中“原來的BAC”；在診斷“伏壁狀為主腺癌”時附上“混合性亞型腺癌，由BAC和腺泡成分混合”。利用小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本做診斷時，應(yīng)盡可能按臨床要求提供免疫組織化學(xué)和分子檢測信息。肺腺癌新分類中涉及原來的BAC概念應(yīng)該注意區(qū)別。

①AIS：主要為原來非粘液性的BAC，極少為粘液性。

②MIA：主要為原來非粘液性的BAC，極少為粘液性。

③LPA：原來非粘液性的BAC。

④腺癌：侵襲為主伴有一些非粘液性伏壁樣成分（包括一些之前分為混合亞型的切除腫瘤及一些之前歸為非粘液性BAC的臨床晚期腺癌）。

⑤浸潤性粘液型腺癌：原來粘液性BAC。

5.2 新分類對浸潤性腺癌提倡全面、詳細(xì)的組織學(xué)診斷模式，而不再籠統(tǒng)地將其歸為混合亞型 診斷模式舉例：肺腺癌，以乳頭性為主，10%呈腺泡樣生長，5%呈實(shí)體性生長。新分類推薦，如果腫瘤內(nèi)其它亞型成分＞5%即應(yīng)在病理報告中描述，而不是以前WHO所推薦的＞10%的標(biāo)準(zhǔn)。

5.3 病理醫(yī)師要了解新分類相關(guān)的臨床和影像學(xué)知識，與臨床醫(yī)師和影像科醫(yī)師互相溝通，揚(yáng)長避短，以提高肺癌的病理診斷水平 例如：在冷凍切片上，病理醫(yī)師有時很難準(zhǔn)確區(qū)分AAH、AIS和MIA，而不同的診斷直接關(guān)系到外科醫(yī)師的手術(shù)方式和范圍。影像學(xué)上純磨玻璃影有助于AAH或AIS的診斷，而部分實(shí)性結(jié)節(jié)則有助于MIA的診斷。

5.4 盡管新分類對各種類型腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)做了明確規(guī)定，但在實(shí)際工作中還會遇到一些問題，需要通過臨床實(shí)踐不斷完善 例如，MIA的浸潤灶最大直徑≤0.5 cm，取材時要通過最大切面進(jìn)行直徑的測量。如果腫瘤組織周圍繼發(fā)出現(xiàn)肺泡萎陷、炎癥實(shí)變和間質(zhì)纖維化時可能影響最大直徑的觀察。新分類中有些標(biāo)準(zhǔn)還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)支持。例如前面已經(jīng)提及，MIA的單個浸潤灶最大直徑≤0.5 cm作為與浸潤性腺癌區(qū)分的閾值是否恰當(dāng)?shù)取?/p>

5.5 在缺乏免疫組化、組織化學(xué)和分子檢測的情況下，肺腺癌的診斷和分型只能完全依靠病理形態(tài)學(xué)來評價NSCLC顯示神經(jīng)內(nèi)分泌的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)而無法做神經(jīng)內(nèi)分泌免疫組化學(xué)標(biāo)記時，可診斷為大細(xì)胞癌，并描述具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)特點(diǎn)，可能為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，需要做免疫組化進(jìn)一步證實(shí)。要仔細(xì)進(jìn)行HE切片的光鏡觀察，對于實(shí)性腺癌，應(yīng)仔細(xì)尋找胞漿內(nèi)的粘液，如果能在個別細(xì)胞胞漿內(nèi)找到粘液，也可以做出明確診斷。

5.6 新分類的優(yōu)勢 新分類較好地體現(xiàn)了病理形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子生物學(xué)與臨床和影像學(xué)的結(jié)合，不僅有利于肺腺癌各亞型的病理診斷和鑒別診斷，而且對治療和預(yù)后的判斷有較大的幫助。例如，浸潤性粘液性腺癌與非粘液性AIS、MIA和LPA在臨床和免疫表型等方面不同：后者女性較多見，影像學(xué)主要表現(xiàn)為磨玻璃影，細(xì)胞類型為II型肺泡上皮和/或Clara細(xì)胞，CK7陽性（98%）和半數(shù)以上TTF-1陽性（67%），大約半數(shù)有EGFR突變，KRAS突變較低（大約為13%）。

總之，肺腺癌新分類是國際多學(xué)科合作的產(chǎn)物，與過去單純的病理組織學(xué)分類不同，它是結(jié)合病理形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)，并融入臨床和影像學(xué)資料的結(jié)晶，能更好地為臨床診斷和分類提供依據(jù)。新分類通過細(xì)化臨床診斷、深化腫瘤分子標(biāo)志物研究和指導(dǎo)晚期肺腺癌的內(nèi)科治療，無疑將使肺腺癌的診斷、治療和科研再上一個新臺階。病理醫(yī)師在應(yīng)用該分類時應(yīng)積極地從多學(xué)科、多角度綜合分析，最終做出更加全面和準(zhǔn)確的病理診斷。在使用這個新分類時，病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師以及影像科醫(yī)師要相互溝通、相互學(xué)習(xí)，取長補(bǔ)短，在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)問題，不斷提高，為新分類的完善和提高積累更多循證醫(yī)學(xué)的資料。