去泛素化酶與腫瘤發(fā)生及發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

戴陳新綜述 袁健鄭亞新審校

1.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院肝臟病科，上海 200120；

2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)，上海 200120

去泛素化酶與腫瘤發(fā)生及發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

戴陳新1綜述 袁健2鄭亞新1審校

1.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院肝臟病科，上海 200120；

2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)，上海 200120

去泛素化酶具有逆轉(zhuǎn)泛素化的作用，其大多數(shù)研究還保留在分子生物學(xué)領(lǐng)域，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中尚未引起充分的重視。目前研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶的目的蛋白通過(guò)各種途徑影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，如細(xì)胞凋亡和自噬、炎性反應(yīng)和腫瘤的關(guān)系、腫瘤缺氧、腫瘤信號(hào)通路、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)和DNA損傷等?，F(xiàn)就去泛素化酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系及研究進(jìn)展作一綜述。

去泛素化；腫瘤；凋亡；信號(hào)傳導(dǎo)；細(xì)胞周期

去泛素化酶是一類數(shù)量眾多的蛋白酶家族，自上個(gè)世紀(jì)90年代被確認(rèn)存在后，不僅被發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞的正常生理活動(dòng)中發(fā)揮作用，而且被認(rèn)為可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。目前已知人類基因能編碼5個(gè)家族約80種去泛素化酶［1］。去泛素化酶的目的蛋白眾多，包括酶、轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)傳導(dǎo)分子等，有些則是已知的癌基因或抑癌基因的產(chǎn)物［2］。去泛素化酶對(duì)泛素化過(guò)程不僅有抑制作用，而且可以通過(guò)再循環(huán)泛素分子、校對(duì)泛素化進(jìn)程、分解泛素化抑制因子等方式促進(jìn)泛素化過(guò)程［3］。近年來(lái)，去泛素化酶與腫瘤相關(guān)的分子機(jī)制研究有一些進(jìn)展，如Yuan等［4］2010年在Cell上發(fā)表了去泛素化酶USP10對(duì)p53穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。然而，去泛素化酶數(shù)量眾多，功能涉及細(xì)胞的各種生命活動(dòng)，因此，深入探討去泛素化酶的功能將為研究腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供新的理論依據(jù)。

1 去泛素化酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和自噬中的作用

p53作為一個(gè)抑癌基因在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中是必不可少的，而野生型p53的減少也被證實(shí)是多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素。近來(lái)的研究表明，多種去泛素化酶在調(diào)節(jié)p53的過(guò)程中發(fā)揮作用。Yuan等［4］的研究也發(fā)現(xiàn)，USP10通過(guò)去泛素化作用可以調(diào)節(jié)p53的穩(wěn)定性，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生DNA損傷后，部分USP10開(kāi)始進(jìn)入細(xì)胞核定位，并逆轉(zhuǎn)MDM2誘導(dǎo)的p53的泛素化過(guò)程，從而穩(wěn)定p53基因，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。另外，USP22可以特異性的去泛素化SIRT1，而SIRT1可以使p53蛋白乙?；?，降低p53蛋白與DNA結(jié)合的能力，從而阻止其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，因此，USP22通過(guò)去泛素化SIRT1從而抑制p53的功能［5］。異常表達(dá)的USP22在結(jié)直腸癌［6］、胃癌［7］及小細(xì)胞肺癌［8］等惡性腫瘤中有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用。Trivigno等［9］研究則發(fā)現(xiàn)，USP9X去泛素化穩(wěn)定抗凋亡蛋白Mcl-1，可能與腫瘤放療耐受的機(jī)制有關(guān)。而Harris等［10］研究發(fā)現(xiàn)，降低USP9X的表達(dá)能激活結(jié)腸癌細(xì)胞中的凋亡信號(hào)通路，并增強(qiáng)5-FU的化療作用。

此外，去泛素化酶在自噬的發(fā)生機(jī)制中也有一定的作用。Taillebourg等［11］研究發(fā)現(xiàn)，USP36能通過(guò)去泛素化作用控制自噬的激活，當(dāng)USP36丟失或變異時(shí)，細(xì)胞核內(nèi)泛素化蛋白聚集，并通過(guò)自噬相關(guān)蛋白p62激活自噬反應(yīng)。Liu等［12］研究則發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)蛋白Beclin 1通過(guò)調(diào)節(jié)USP10和USP13的穩(wěn)定性影響細(xì)胞內(nèi)p53的水平，進(jìn)而起到促進(jìn)自噬、抑制腫瘤的作用。

2 去泛素化酶在聯(lián)系炎性反應(yīng)和腫瘤中的作用

NF-κB信號(hào)通路在聯(lián)系炎性反應(yīng)與腫瘤、調(diào)節(jié)細(xì)胞的惡變、增殖、凋亡及侵襲轉(zhuǎn)移方面也有重要的作用。Urbanik等［13］研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)去泛素化酶CYLD可以激活NF-κB，由于CYLD可以去除63位賴氨酸相連的多泛素化修飾，導(dǎo)致NF-κB的抑制因子IκB蛋白升高，從而負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路，這個(gè)機(jī)制是肝細(xì)胞肝癌抗凋亡的一個(gè)重要因素。Gautheron等［14］也認(rèn)為，CYLD是聯(lián)系炎性反應(yīng)和腫瘤的新因素。Fan等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，USP4可以去泛素化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1 (TAK1)的63位賴氨酸相連的多泛素化修飾，從而使腫瘤壞死因子(TNF)激活NF-κB的途徑受阻。He等［16］則研究發(fā)現(xiàn)，USP2a可以去泛素化腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6(TRAF6)，從而使IL-1β和病毒誘導(dǎo)NF-κB激活途徑受到抑制。USP4也可通過(guò)去泛素化TRAF6負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路的激活［17］，而激活NF-κB信號(hào)通路在聯(lián)系炎性反應(yīng)和腫瘤中有重要作用。

3 去泛素化酶與腫瘤缺氧的關(guān)系

缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α在細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)下發(fā)揮功能的主要轉(zhuǎn)錄因子，具有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用［18］。我們之前的研究也表明，肝癌中HIF-1α的表達(dá)水平與肝癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)和生存有關(guān)，并與癌組織中炎性反應(yīng)、血管新生及癌基因密切相關(guān)［19］。Li等［20］研究證實(shí)，去泛素化酶USP20(也稱VDU2)等通過(guò)去泛素化作用，使已經(jīng)發(fā)生泛素化的HIF-1α逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而增加HIF-1α目的基因，如VEGF的轉(zhuǎn)錄。Park等［21］報(bào)道了USP20的單克隆和多克隆抗體用于進(jìn)一步研究USP20在細(xì)胞內(nèi)的生物機(jī)制。Altun等［22］在宮頸癌細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)，USP19能作用于缺氧信號(hào)通路，阻止HIF-1α的降解，而當(dāng)USP19缺失時(shí)，細(xì)胞則不能適應(yīng)缺氧微環(huán)境。Flugel等［23］研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可被一種新的方式降解糖原合成酶激酶3(GSK-3)介導(dǎo)通路，而腫瘤細(xì)胞中的USP28可以拮抗這條通路，使HIF-1α表達(dá)增高，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

4 去泛素化酶在腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路中的作用

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)通路密切相關(guān)，如AKT、STAT、mTOR、Smad信號(hào)通路等［24］。目前發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶與這些腫瘤信號(hào)通路也存在密切的聯(lián)系。Zhang等［25］發(fā)現(xiàn)肺癌中USP1低表達(dá)可以促進(jìn)AKT的磷酸化激活該信號(hào)通路，有可能在肺癌的進(jìn)展中起著重要作用。Chipumuro等［26］發(fā)現(xiàn)，USP22在誘導(dǎo)JAK-STAT信號(hào)通路激活目的基因轉(zhuǎn)錄的過(guò)程中發(fā)揮作用。Yang等［27］則研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白STAT3通過(guò)抑制USP7從而減少內(nèi)源性p53的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)展。Agrawal等［28］發(fā)現(xiàn)，USP9X可以抑制mTOR的激活。而mTOR信號(hào)通路的激活與人類腫瘤密切相關(guān)［29］。Wicks等［30］研究表明，去泛素化酶UCH37可抑制Smad蛋白的泛素化降解，從而促進(jìn)TGF-β在誘導(dǎo)癌癥發(fā)生中的作用。

5 去泛素化酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和DNA損傷修復(fù)中的作用

細(xì)胞周期的異常是惡性腫瘤一個(gè)主要特征，針對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)也是治療腫瘤的一個(gè)重要方法［31］。目前的研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的過(guò)程中有著重要的意義。Kim等［32］在膀胱癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，USP2a能使細(xì)胞周期蛋白Cyclin A1去泛素化，阻止其降解，而Cyclin A1的聚集會(huì)加速細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，并與某些化療藥物耐受機(jī)制有關(guān)。

腫瘤細(xì)胞中DNA損傷修復(fù)的加強(qiáng)是導(dǎo)致腫瘤發(fā)展惡化和耐藥的重要因素，而去泛素化酶與DNA損傷修復(fù)密切相關(guān)［33］。Zhang等［34］發(fā)現(xiàn)，USP22可以去泛素化組蛋白H2A/H2B，使泛素分子從組蛋白中分離，而DNA損傷修復(fù)則需要大量的泛素分子。Zhang等［35］進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中USP22的升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后有相關(guān)性。此外，Joo等［36］發(fā)現(xiàn)，USP12和USP46也具有去泛素化組蛋白H2A/H2B釋放泛素分子的作用。

6 結(jié)語(yǔ)

去泛素化酶擁有多個(gè)家族和成員，目前很多研究還局限在生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室明確其生化結(jié)構(gòu)與分子作用機(jī)制。大量篩選與腫瘤相關(guān)的去泛素化酶，探討其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，進(jìn)而研究出有效的治療靶點(diǎn)和藥物，這是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需要解決的課題。隨著對(duì)腫瘤分子機(jī)制的研究越來(lái)越深入，學(xué)者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)去泛素化的抑制和激活有可能成為抗腫瘤治療的一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)［37］。

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Advances in the study of deubiquitinating enzymes in cancer research

DAI Chen-xin, YUAN Jian, ZHENG Ya-xin (1.Department of Liver Disease, East Hospital, Tongji University, Shanghai 200120, China; 2.Research Center for Translational Medicine, East Hospital, Tongji University, Shanghai 200120, China)

ZHENG Ya-xin E-mail: zheng021@yahoo.com

Deubiquitinating enzymes, reversing protein ubiquitination, most of the researches focused on the field of molecular biology. However, it have not yet attracted enough attention in translational medicine research. In fact, target proteins of deubiquitinating enzymes affect the tumor progression through various ways, for example, cell apoptosis and autophagy, the link between inflammation and cancer, tumor hypoxia, signal transduction, cell cycle regulation and DNA damage. This paper reviewed the research progress on the relations between deubiquitinating enzymes and the correlated factors of tumor.

Deubiquitination; Neoplasms; Apoptosis; Signal transduction; Cell cycle

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.07.012

R73-37

：A

：1007-3639(2013)07-0547-04

2013-03-01

2013-06-07）

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No：31270806)；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金(No：81102011)

鄭亞新 E-mail:zheng021@yahoo.com