細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷研究進(jìn)展

馬葵芬，謝先吉，劉 瑩，賈紅宇

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003；2.杭州市第三人民醫(yī)院，浙江 杭州 310003）

藥物性肝損傷是指在藥物使用過程中，因藥物本身和（或）其代謝產(chǎn)物，或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏性或因耐受性降低所導(dǎo)致的肝損傷。藥物性肝損傷發(fā)病率占暴發(fā)性肝功能衰竭患者的15%～30%，占非病毒性慢性肝炎的20%～50%［1］。目前發(fā)現(xiàn)的可能導(dǎo)致肝損傷的藥物中，以抗結(jié)核藥物和中草藥居多，其他可導(dǎo)致肝損傷的藥物有抗生素、抗腫瘤藥物和抗甲狀腺藥物等［2］。最近調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國(guó)20.97%的藥物性肝損傷為中藥所致，主要有何首烏、菊三七、黃藥子、雷公藤和土三七等［3］。隨著藥品種類的不斷增加，藥物性肝損傷發(fā)生率呈逐年增加趨勢(shì)，針對(duì)藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)、預(yù)防和診斷的研究亟待加強(qiáng)。

要了解藥物致肝損傷的機(jī)制，首先需了解藥物在肝中的代謝特點(diǎn)。藥物主要經(jīng)過肝聚集、轉(zhuǎn)化、代謝，在肝內(nèi)的濃度比血液及其他器官高。藥物在肝內(nèi)主要依靠藥物代謝酶代謝，其中細(xì)胞色素P450（cytochro me P450，CYP）家族成員是生物體內(nèi)主要的Ⅰ相藥物代謝酶。目前研究發(fā)現(xiàn)，人類至少有57個(gè)CYP基因和47個(gè)CYP假基因，其中主要有10個(gè)基因蛋白酶的產(chǎn)物參與藥物代謝，在這10個(gè)基因編碼的藥物代謝酶中，約34%的藥物經(jīng)CYP3 A4代謝，19%經(jīng)CYP2D6代謝，16%經(jīng)CYP2C9代謝，8%經(jīng)CYP1A2代謝，其他少量藥物由CYP2C19等代謝［4］。

CYP具有遺傳多態(tài)性［5］，因此不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性也有很大差異，不同種族人群則表現(xiàn)出對(duì)藥物代謝的不同表現(xiàn)類型，通常分為快代謝型和慢代謝型。CYP對(duì)藥物及環(huán)境化合物的代謝往往具有雙向性，即主要代謝途徑對(duì)藥物／環(huán)境化合物原型滅活或脫毒，而次要代謝途徑則可能對(duì)原型化合物進(jìn)行致毒、致癌活化等。由于遺傳多態(tài)性的存在，部分個(gè)體在代謝過程中會(huì)積蓄更多的有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。

關(guān)于藥物代謝酶基因多態(tài)性誘導(dǎo)的藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)制，研究較為系統(tǒng)且明確的是Ⅱ相代謝酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸結(jié)合酶的基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥致肝損傷的相關(guān)性。而關(guān)于CYP基因多態(tài)性與藥物性肝損傷發(fā)生的相關(guān)性研究則較為散在，國(guó)內(nèi)尚缺乏系統(tǒng)歸納分析兩者相關(guān)性的論著。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，一旦明確某藥引起的藥物性肝損與其代謝酶的基因多態(tài)性相關(guān)，那么臨床用藥時(shí)，可通過測(cè)定患者主要藥酶CYP的基因型，初步判斷用藥個(gè)體的表型，從而科學(xué)指導(dǎo)確定個(gè)體的用藥量或確定合適的聯(lián)合用藥方案，以減少藥物性肝損傷的發(fā)生率。因此，本文綜述了常見CYP酶的基因多態(tài)性及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷，為研究藥物性肝損傷不良反應(yīng)機(jī)制提供思路與方向，同時(shí)為個(gè)體化給藥提供理論依據(jù)。

1 CYP3A4及其介導(dǎo)藥物性肝損傷

人體內(nèi)的CYP3 A亞家族有4種亞型，分別為CYP3 A3，CYP3 A4，CYP3 A5及CYP3 A7。CYP3 A4與藥物代謝最為密切，據(jù)統(tǒng)計(jì)大約38個(gè)類別共150多種藥物是CYP3 A4的底物，包括對(duì)乙酰氨基酚、曲格列酮、環(huán)孢素、利多卡因和奎尼丁等大部分藥物的代謝［6］。

目前，至少已鑒定出21種CYP3 A4的突變體（從CYP3 A4＊1B到CYP3 A4＊22）。CYP3 A4的多態(tài)性有種族差異，在白種人群中的CYP3 A4基因突變率普遍比亞洲人群中高［7］。中國(guó)人中最主要的突變體是CYP3 A4＊4，突變頻率約為3.43%［8］。CYP3 A4＊4是第4外顯子13871位點(diǎn)發(fā)生A＞G的堿基改變，導(dǎo)致第118位異亮氨酸變?yōu)槔i氨酸。該突變使CYP3A4酶活性降低，造成其基因攜帶型個(gè)體慢代謝的發(fā)生［9］。此外，CYP3A4＊20突變體由于在1461與1462位堿基中插入了其他堿基，導(dǎo)致了酶活性的徹底喪失［10］。

由于CYP3 A4等位基因突變率較低，且其酶活性改變有限，因此，CYP3 A4多態(tài)性雖有一定的臨床意義，但并非是導(dǎo)致藥物臨床差異的主要原因［11］。如經(jīng)CYP3 A4代謝的紅霉素去甲基化或硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)在CYP3A4不同基因型的人群中并無顯著變化［11］。但另有研究顯示，CYP3 A4的多態(tài)性可引起體內(nèi)物質(zhì)的代謝差異從而產(chǎn)生臨床差異，如非洲人群中CYP3A4＊1B高頻率突變使得對(duì)睪酮的代謝異常而產(chǎn)生更高的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)［12］。至于CYP3 A4基因多態(tài)性是否導(dǎo)致藥物性肝損傷，雖然目前尚無直接證據(jù)，但有研究提示，某些藥物產(chǎn)生的肝損傷可能與其相關(guān)［13－14］。如作為2型糖尿病的治療藥物曲格列酮，在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C8，CYP3 A4和CYP2C19代謝，臨床已有多例因服用曲格列酮后導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害的病例報(bào)道，其原因可能與CYP代謝酶存在多態(tài)性而引起血藥濃度的異常升高有關(guān)。

2 CYP2D6及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷

CYP2 D亞家族是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)存在藥物氧化代謝遺傳多態(tài)性的CYP酶，包括CYP2 D6，CYP2 D7P和CYP2 D8P 3個(gè)亞型，其中CYP2 D7P和CYP2 D8 P是假基因，僅CYP2 D6可以在肝和其他組織（如腸、腎和人腦）中表達(dá)。CYP2 D6是迄今發(fā)現(xiàn)最具有遺傳多態(tài)性特征的代謝酶［15］，該基因位于第22號(hào)染色體，由497個(gè)氨基酸組成，可以催化代謝抗抑郁藥、抗精神病藥、阿片類藥物、β受體阻斷劑、抗心律失常藥等類藥物，如右美沙芬、可待因、普萘洛爾和美托洛爾等。

CYP2D6的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致其酶活性不同從而使人群表現(xiàn)出不同的代謝類型，如中國(guó)、日本和朝鮮等東方人表現(xiàn)為快代謝型，而白種人群中則表現(xiàn)為慢代謝型。慢代謝型的白種人其基因型絕大多數(shù)為CYP2D6＊4。CYP2D6＊4是由于1846 G＞A等的堿基改變導(dǎo)致剪切缺陷及酶活性喪失［16］。

哌克昔林是抗心絞痛藥物，其劑量依賴性表明藥物累積可能引起脂肪性肝炎，而CYP2D6＊4的缺陷可使哌克昔林堆積在肝細(xì)胞中引起肝毒性和酒精肝［17］。Seybold等［18］報(bào)道了一例28歲婦女因服用低劑量的番瀉葉而導(dǎo)致肝炎，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)是由于CYP2D6突變引起致肝毒性物質(zhì)的蓄積所致。此外，CYP2D6多態(tài)性也可致苯丙胺衍生物、哌嗪類和抗抑郁類等藥物代謝差異而產(chǎn)生肝毒性［19］。研究發(fā)現(xiàn)，曲唑酮的肝毒性是由經(jīng)CYP3 A3＊4代謝產(chǎn)生的有毒代謝物間氯苯哌嗪蓄積所致。由于間氯苯哌嗪須經(jīng)CYP2D6進(jìn)一步代謝清除，因CYP2D6存在基因多態(tài)性，使慢代謝型患者中間氯苯哌嗪蓄積，從而導(dǎo)致了曲唑酮的肝毒性［20］。在表現(xiàn)為CYP2D6快代謝型的中國(guó)人群中，則相對(duì)不易引起代謝物的蓄積，使此類不良反應(yīng)相比慢代謝型的白種人群減少。

3 CYP2C9及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷

CYP2C亞家族是哺乳動(dòng)物肝細(xì)胞微粒體CYP中最大的亞家族，其成員主要包括CYP2C19，CYP2C9和CYP2C8等。CYP2C9是CYP2C亞家族中最主要的成員，占肝微粒體CYP總量的20%，約16%的臨床常用藥物經(jīng)CYP2C9催化代謝，如甲苯磺丁脲、苯妥英、華法林、托拉塞米、阿米替林、氟西汀、磺胺甲噁唑、睪酮和洛沙坦等。其中甲苯磺丁脲是目前最常用的CYP2C9探針?biāo)幬镏?，用于檢測(cè)人體內(nèi)CYP2C9酶活性。

CYP2C9亦具有遺傳多態(tài)性，大量研究表明，CYP2C9基因突變主要發(fā)生在CYP2C9＊1，CYP2C9＊2，CYP2C9＊3。CYP2C9＊3突變體是突變率最高的一種，由于c DNA 7號(hào)外顯子的1075位A＞C，導(dǎo)致多肽鏈第359位氨基酸異亮氨酸變?yōu)榱涟彼幔?6］。CYP2C9＊3及CYP2C9＊13位點(diǎn)同時(shí)突變，可使得CYP2C9對(duì)藥物的代謝速度降低幾十倍，大大改變藥物在體內(nèi)的清除率［21］，從而引起藥物積蓄。

有研究［22－23］指出，一些藥物介導(dǎo)的易感人群的藥物性肝損傷與其代謝酶CYP2C9的基因表型有關(guān)，如來氟米特介導(dǎo)的嚴(yán)重肝毒性與CYP2C9＊3／CYP2C9＊3基因型相關(guān)。然而，Aithal等［24］研究了CYP2C9＊2，CYP2C9＊3基因型與雙氯芬酸致肝損傷的相關(guān)性，結(jié)果顯示在24位肝損病人中，CYP2C9＊2，CYP2C9＊3基因型的概率與在100位正常人群中此基因型的概率無顯著性差異。

4 CYP1A2及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷

CYP1A2基因位于第15號(hào)染色體上，全長(zhǎng)約7.8 kb，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。其主要存在于肝中，在腸道、腦和肺等組織中也有少量分布。CYP1 A2在藥物代謝、前致癌物激活過程中起重要的作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)眾多藥物由CYP1A2催化代謝，包括抗抑郁藥、抗精神病藥、甲基黃嘌呤等類藥物，如非那西丁、咖啡因、丙咪嗪、氯氮平、他克林、普萘洛爾和美西律等。

由于CYP1 A2存在基因多態(tài)性，其基因表達(dá)和酶活性均存在較大個(gè)體差異，個(gè)體間差異通常為5～15倍，最高可達(dá)60倍［25］。目前，CYP1 A2至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了14個(gè)單核苷酸多態(tài)性，其中具有功能意義的最主要的單核苷酸多態(tài)性為CYP1 A2＊1C和CYP1 A2＊1F，該位點(diǎn)的突變分別使得CYP1A2酶活性降低或升高［26］。

近來有研究［27］表明，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，CYP1A2＊1F（－163C＞A）等位基因與來氟米特介導(dǎo)的肝等臟器毒性有關(guān)?；蛐蜑镃YP1 A2＊1F－163C／C的患者比基因型為C／A或A／A的患者發(fā)生來氟米特介導(dǎo)的毒性的風(fēng)險(xiǎn)高9.7倍。此外，過量服用何首烏等中藥易導(dǎo)致藥物性肝損傷，而何首烏中的大黃素主要是由CYP1 A2代謝［28］，何首烏致急性藥物性損傷是否與CYP1 A2的基因多態(tài)性相關(guān)，筆者課題組正在研究中。

5 CYP2C19及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷

CYP2C19由490個(gè)氨基酸組成，目前研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19參與了約10%的常用藥物代謝如地西泮、普萘洛爾、奧美拉唑、華法林和伏立康唑等［29］。de Morais等［30］發(fā)現(xiàn)，CYP2C19慢代謝型者主要為CYP2C19＊2突變，即CYP2C19 c DNA外顯子5中第681位發(fā)生堿基突變（G＞A），從而產(chǎn)生了一個(gè)異常的拼接位點(diǎn)，使外顯子5端前40 bp的堿基發(fā)生缺失，使蛋白的合成過早終止，從而生成了一個(gè)被切斷的缺乏血紅素結(jié)合位點(diǎn)的無功能酶蛋白。

研究發(fā)現(xiàn)，慢代謝者（CYP2C19＊2及CYP2C19＊3）使用苯巴比妥和非巴氨脂、苯巴氨脂的混合物時(shí)容易引起藥物性肝損傷［31］。此外，在慢代謝型患者中，伏立康唑可能會(huì)因?yàn)樾罘e而產(chǎn)生濃度依賴性損傷，如藥物性肝損傷等。伏立康唑體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體間差異主要由CYP2C19的多態(tài)性引起，慢代謝型體內(nèi)的曲線下面積比快代謝型高2～6倍。Walsh等［32］研究了28例小兒患者靜脈給予伏立康唑發(fā)現(xiàn)，快代謝型和慢代謝型的雜合子組對(duì)伏立康唑的清除率比快代謝型純合子組低46%，提示慢代謝型患者可能會(huì)因?yàn)樾罘e而產(chǎn)生損傷。然而，另一項(xiàng)研究分析了CYP2C19多態(tài)性與血清伏立康唑中濃度的關(guān)系，卻未發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)［33］。

6 展望

綜合以上藥物性肝損傷在CYP遺傳因素方面的機(jī)制研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分藥物導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生機(jī)制與CYP基因多態(tài)性相關(guān)，也有部分研究顯示其機(jī)制與CYP基因多態(tài)性無關(guān)或關(guān)系不確定。但是，更多藥物性肝損傷未受重視，并缺少相關(guān)研究揭示其發(fā)生機(jī)制是否與某個(gè)特定CYP的多態(tài)性相關(guān)。由于藥物引起的肝損傷可能是由于多種風(fēng)險(xiǎn)基因及其他錯(cuò)綜復(fù)雜的綜合因素所致，因此，開展其是否與某些特定CYP基因多態(tài)位點(diǎn)相關(guān)的研究比較困難，但深入研究意義較大。隨著基因分型檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，尤其是從實(shí)驗(yàn)室研究到臨床檢測(cè)應(yīng)用的改變，CYP基因多態(tài)性研究勢(shì)必為臨床個(gè)體化用藥及降低藥物不良反應(yīng)作出重要貢獻(xiàn)。

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