系統(tǒng)性紅斑狼瘡的細胞因子療法研究進展

何陽陽，閻 雨，杜冠華

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所藥物靶點研究和新藥篩選北京市重點實驗室，北京 100050）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種具有代表性的自身免疫性疾病，以自身抗體的產(chǎn)生和免疫復合物的沉積為主要病理特征，臨床表現(xiàn)為全身性的組織損傷［1］。該疾病具有明顯的性別傾向性，80%的患者為女性［2］。SLE的表觀特征即全身性散布的疹狀損傷，常見的形式為中小尺寸的免疫斑點或斑塊的聚集，這些斑點或斑塊主要出現(xiàn)在身體暴露在陽光的部位，最顯著的即所謂的面部皮疹。除了皮膚，SLE還影響著機體多種器官如腎、心、肺和關節(jié)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。此外，血液成分出現(xiàn)的異常如白細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少和補體不足等也是常見的病理現(xiàn)象。SLE的發(fā)病機制并未完全被闡明，但其涉及遺傳性和環(huán)境因素以及先天性和獲得性免疫功能是毫無爭議的［3］。免疫系統(tǒng)中的大量細胞因子、信號分子和模式識別受體等參與了該病的病理進程。促炎癥細胞因子與導致組織損傷的局部炎癥反應一樣，參與了SLE患者普遍存在的免疫紊亂。SLE通常發(fā)生在免疫系統(tǒng)自身耐受性崩潰之后，該過程涉及不同的系統(tǒng)性炎癥介質(zhì)，如細胞因子、蛋白酶、自身抗體和細胞黏附受體等［4］。細胞因子由于在SLE病理進程中扮演著關鍵的角色而越來越受研究者重視。

“細胞因子”一詞起源于希臘語“促使細胞運轉(zhuǎn)”，現(xiàn)在用來描述一個由各種不同的小的信號（糖）蛋白分子組成的超過130個成員的家族［5－6］。細胞因子來源于旁分泌、自分泌和內(nèi)分泌，貫穿于機體的每一個部位，可特異性地識別并結(jié)合靶細胞表面的受體，從而對各種細胞如內(nèi)皮細胞、表皮細胞和基質(zhì)細胞等產(chǎn)生生理調(diào)控作用。在生理條件下，細胞因子作為主動應答的基礎，可最大化地降低應激條件下的不利影響，為修復機制提供便利，恢復機體穩(wěn)態(tài)的平衡。細胞因子也經(jīng)常在應激反應之后的級聯(lián)反應中被釋放，作為級聯(lián)反應的終端分子行使其功能，伴隨著體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重建而“熄滅”應激反應。在病理條件下，一系列圍繞著炎癥、感染和腫瘤形成等不利的因素喚醒了細胞因子的過量分泌［7］，這些細胞因子都扮演著潛在的局部或全身性促炎效應。在某些條件下，修復機制的缺乏導致無法解決細胞因子引發(fā)的刺激，致使細胞因子持續(xù)產(chǎn)生，從而引起或加重SLE病理進程。

由于細胞因子在SLE的發(fā)生、發(fā)展和恢復過程中均發(fā)揮著重要的作用，近年來，人們希望通過拮抗或者促進細胞因子的作用，實現(xiàn)對SLE的治療，并在這方面進行了深入的研究和探討。本文圍繞SLE病理過程中細胞因子的作用以及細胞因子療法的效果，簡要綜述近年來的研究進展。

1 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）與B淋巴細胞刺激因子（B ly mphocyte sti mulator，BLyS）

TNF－α是免疫系統(tǒng)中一個多效性、多功能的細胞因子，既能促進自身免疫性炎癥的發(fā)展，又能減緩炎癥的進程［8］。例如，它在早期淋巴器官的形成中扮演著主要的角色；依據(jù)環(huán)境的不同，它又具有促凋亡和抗凋亡的效應；它控制著免疫系統(tǒng)中多種細胞的應答功能等。早期的研究認為，給新西蘭黑（NZB）小鼠注射少量重組的TNF－α后，小鼠的狼瘡癥狀可以得到緩解［9］。然而隨后發(fā)現(xiàn)，在新西蘭黑／白（NZB／W）狼瘡小鼠的體液和腎組織中，TNF－α具有較高的表達水平，并且其表達水平與炎癥器官的惡化程度密切相關［10］。近年來，TNF－α與SLE的關系被逐漸深入探討，體內(nèi)TNF－α的濃度與SLE患者病理程度之間的關系得到闡明，各種治療性TNF－α抑制劑也陸續(xù)得到開發(fā)，并已證實其安全性和有效性［11］。迄今，至少有5種TNF－α抑制劑依那西普（etanercept）、英利昔單抗（infliximab）、阿達木單抗（adalimu mab）、賽妥珠單抗培酯（certolizu mab pegol）和戈利木單抗（goli mu mab），獲得美國FDA批準用于治療類風濕性關節(jié)炎（rheu matoid arthritis，RA），這些新的抑制劑治療SLE的療效已有越來越多的報道。Yamashita等［12］報道了一個伴有克羅恩病的SLE患者的治療案例，經(jīng)注射英利昔單抗后，患者黑糞癥和腹部癥狀顯著改善。Venegas－Pont等［13］研究認為，可溶性TNF－α抑制劑依那西普可明顯降低SLE模型小鼠的血壓而對腎起到保護作用。Matsu mura等［14］報道，抗TNF－α療法（英利昔單抗）能夠降低頑固性狼瘡性腎炎患者的蛋白尿水平和SLE的活性指數(shù)。另一項臨床試驗結(jié)果顯示，短期（＜2個月）應用英利昔單抗，可取得良好治療效果并表現(xiàn)出相對安全性，而長期應用卻使患者產(chǎn)生諸如淋巴瘤和肺炎等嚴重的不良反應［15］。

BLyS又名B細胞活化因子，是20世紀90年代末期發(fā)現(xiàn)的TNF超家族新成員［16］。它由單核細胞、中性粒細胞、T細胞和樹突狀細胞（dendritic cells，DC）表達產(chǎn)生，對B淋巴細胞增殖與分化起重要作用，在SLE病理進程中扮演重要角色［17］。葛蘭素史克公司開發(fā)的貝利木單抗（beli mu mab），于2011年3月被美國FDA批準用于SLE的治療。貝利木單抗是近半個世紀以來首個被批準的治療狼瘡新藥，可特異性地阻斷可溶性BLyS與受體的結(jié)合，抑制B細胞存活，從而延緩疾病進程并提高患者的生活質(zhì)量［18－19］。

2 白細胞介素1β（interleukin－1β，IL－1β）

IL－1β是由單核細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞等對炎癥和腫瘤形成等不利因素產(chǎn)生應答反應時分泌的一種細胞因子，能夠刺激集落刺激因子和血小板生長因子等其他細胞因子的產(chǎn)生，在免疫調(diào)節(jié)和組織修復中起重要的作用。研究表明，體內(nèi)TNF－α和自身抗雙鏈DNA抗體能夠增加IL－1β的表達水平，血清中IL－1β的表達水平與SLE的病理指數(shù)密切相關［20－21］。最近的研究結(jié)果顯示，IL－1受體拮抗劑——阿那白滯素（anakinra）可作為常規(guī)治療不敏感的SLE患者的替代藥物。小規(guī)模、非盲法臨床試驗結(jié)果表明，阿那白滯素可明顯改善嚴重的SLE和狼瘡性多發(fā)性關節(jié)炎患者的癥狀，并表現(xiàn)出良好的安全性［22］。

3 白細胞介素6

IL－6是一個多效應的細胞因子，在機體免疫應答、急性期反應、造血調(diào)節(jié)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中扮演著重要的角色，主要由巨噬細胞、DC、T細胞和B細胞分泌產(chǎn)生，是一個重要的促炎癥細胞因子［21，23］。IL－6可以激活B細胞，促使?jié){細胞分化，也能促進Th17細胞和濾泡Th細胞的分化。DC中IL－6可被包含有免疫復合物的核酸和多種細胞因子如TNF，IL－1和干擾素γ（interferon－γ，IFN－γ）等激活從而產(chǎn)生生理作用［20］。臨床觀察顯示，SLE患者體內(nèi)IL－6顯著高表達，狼瘡性腎炎患者血清中IL－6的含量也明顯高于正常水平［24］。早在20世紀90年代的NZB／W小鼠實驗中，人們就發(fā)現(xiàn)IL－6可加速SLE的病理進程，而抗IL－6療法可以延緩狼瘡性腎炎的發(fā)生［25］，提示IL－6封閉療法或許可以成為一個有益的治療手段。妥西珠單抗（tocilizu mab），2010年被美國FDA批準用于對TNF抑制劑無效的RA的治療，是一株人源化的Ig G1單抗，直接封閉IL－6受體α鏈胞外區(qū)，從而阻斷IL－6介導的信號通路［26］。在2010年進行的一項非盲和劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中，妥西珠單抗對于SLE患者表現(xiàn)出良好的安全性和有效性［27］。最近，Kamata等［28］報道了一個用妥西珠單抗治療伴有大量心包膜積水的SLE患者的成功案例，并認為妥西珠單抗對于其他治療手段無效的SLE患者，尤其是IL－6高表達的患者是一個不錯的選擇。Maeshi ma等［29］也報道一例難治愈的伴有RA的SLE患者經(jīng)妥西珠單抗與他克莫司聯(lián)合用藥后，取得良好的治療效果。

4 白細胞介素17

IL－17最早于1993年被發(fā)現(xiàn)，由嚙齒動物T細胞c DNA轉(zhuǎn)錄表達，被命名為細胞毒T淋巴細胞相應抗原［30］。IL－17在體內(nèi)表現(xiàn)出各種各樣的生物學功能，參與一系列廣泛的炎癥反應、感染和自身免疫系統(tǒng)疾病的病理進程［31］。研究表明，IL－17和Th17細胞處于包括SLE和其他類型的自身免疫性疾病病理進程中的核心地位［32］。SLE患者血清中IL－17和Th細胞碎片的濃度顯著高于正常水平［33］。IL－17可增加狼瘡性腎炎患者體內(nèi)自身抗體的產(chǎn)生，從而加重SLE病理進程［34－35］。最新的研究表明，人源化抗IL－17抗體司庫奴單抗（secukinu mab）在隨機化、雙盲的臨床Ⅱ期試驗中，對牛皮癬性關節(jié)炎表現(xiàn)出良好的安全性和有效性［36］，由此預測，司庫奴單抗或許也可以成為治療SLE的候選藥物。此外，人源化抗IL－17抗體伊賽珠單抗（ixekizu mab）以及全人源抗IL－17抗體布羅達單抗（brodalumab）將成為治療RA、SLE、慢性葡萄膜炎或其他類型的自身免疫性疾病的潛在的有效藥物［37］。

5 干擾素α和干擾素γ

SLE患者體內(nèi)一個主要的免疫病理學特征即是組織器官如腎中Ⅰ型IFN基因的過量表達［38］。靶組織中能夠檢測到激活的類漿DC合成的大部分IFN－α，而過多的IFN－α的產(chǎn)生導致外周免疫耐受的崩潰［39］。Yao等［40］報道，在Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，給予遞增的單劑量抗IFN－α單克隆抗體用于治療SLE，可以劑量依賴性的方式抑制外周血液和皮膚活體組織中IFN－α的過表達，表現(xiàn)出良好的治療效果。Merrill等［41］報道，在161例SLE患者中進行了針對西法木單抗（sifali mu mab，一株人源化的抗IFN－α抗體）的一個隨機化的、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗，26周時患者體內(nèi)補體水平趨向于正常水平。Mc Bride等［42］也報道了有關隆塔珠單抗（rontalizu mab）的一項臨床嘗試，分析了其藥代動力學特征并評價了其安全性，為后續(xù)的臨床試驗提供支撐。

SLE患者體內(nèi)不僅以Ⅰ型IFN基因過表達作為免疫病理學特征，Ⅱ型INF基因的過表達也占據(jù)著主要地位。IFN－γ主要由Th1細胞和自然殺傷細胞產(chǎn)生，屬于Ⅱ型干擾素。研究表明，IFN－γ在SLE患者和模型小鼠體內(nèi)的表達水平也顯著高于正常水平［43］。AMG811（IFN－γ抑制劑）在近期的一項隨機，多通道，劑量遞增（臨床試驗）中有的表現(xiàn)出良好的安全性和有效性［44］。

6 轉(zhuǎn)化生長因子β（transf or ming growth factor－β，TGF－β）

TGF－β在哺乳動物體內(nèi)存在3種形式：TGF－β1，TGF－β2和 TGF－β3，其中 TGF－β1顯著表 達 于 免疫系統(tǒng)［45］。TGF－β由先天性或獲得性免疫細胞分泌產(chǎn)生，例如單核或巨噬細胞、DC和T細胞等［46］。通過與膜受體的結(jié)合，TGF－β觸發(fā)一系列級聯(lián)反應，即激活TGF－β受體復合物，引起核轉(zhuǎn)錄因子Smad2／3的轉(zhuǎn)位，導致靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達［47］。TGF－β在不同的微環(huán)境下表現(xiàn)出不同的生理活性，在炎癥條件下，由巨噬細胞產(chǎn)生的TGF－β可抑制巨噬細胞的活性而表現(xiàn)出抗炎效應，起炎癥進程的負調(diào)節(jié)作用。此外，TGF－β也可以抑制其他先天性免疫細胞如自然殺傷細胞、肥大細胞和中性粒細胞的活性，并能調(diào)節(jié)DC的成熟和分化［47－48］。大量研究表明，TGF－β在SLE患者血清和尿液中的表達水平異常，Xing等［49］報道了一項有42例SLE患者的臨床檢測結(jié)果，患者血清中TGF－β1的水平顯著降低，而在狼瘡性腎炎患者尿液中 TGF－β1的水平卻顯著上升。Becker－Merok等［50］研究認為，SLE患者體內(nèi)低水平TGF－β1與病理指數(shù)以及體內(nèi)CD4＋T細胞、CD8＋T細胞和自然殺傷細胞的數(shù)量具有相關性，提示TGF－β或許是一個潛在的治療靶點。另外一項有32例狼瘡兒童的研究也表明，血漿中活躍的TGF－β1水平與病理指數(shù)呈現(xiàn)負相關，而尿液中TGF－β1的含量卻顯著上升，并與抗雙鏈DNA抗體的水平呈正相關，與血清中補體C3的水平呈負相關，提示TGF－β在SLE的病理進程中扮演著復雜的角色［51］。

7 白細胞介素12和白細胞介素23

IL－12是Th1細胞相關的促炎癥細胞因子的重要刺激因子，可誘導先天性免疫和獲得性免疫調(diào)節(jié)中IFN－γ的產(chǎn)生［52］。研究發(fā)現(xiàn)，血漿中IL－12的表達水平與患者的SLE活性指數(shù)呈現(xiàn)正相關，其通過在炎性組織中招募效應白細胞從而對炎癥部位的免疫應答進行調(diào)節(jié)。由此可見，IL－12可能在重癥的SLE患者體內(nèi)自身免疫應答的發(fā)展過程中發(fā)揮了負面影響［53］。IL－23是一個異源二聚體，由p19蛋白和p40蛋白2個亞基組成，其中，p40亞基也是組成IL－12的重要成分，使這兩個細胞因子具有一些交錯重疊的功能［54］。近期的研究表明，在SLE患者病理進程進入不同的階段時，IL－23／p19 mRNA顯著高表達［55］，提示IL－23可能在SLE疾病惡化時扮演著重要角色。此外，IL－23在自身免疫反應中也有重要作用，Th1細胞轉(zhuǎn)錄因子T－bet能夠上調(diào)IL－23受體的表達水平，IL－23可以加強外周中血單核細胞IL－17的分泌，從而促進Th1和Th17細胞在自身免疫中的分化［56］。

8 其他細胞因子

其他細胞因子由于在SLE病理進程中也扮演了重要的角色，被認為是治療SLE的潛在靶點。例如，炎癥細胞因子IL－18在SLE患者血清中的表達水平明顯升高，并與IL－1和TNF的濃度呈現(xiàn)一定的相關性［57］；主要由單核和巨噬細胞分泌的IL－15的濃度在大約40%的SLE患者體內(nèi)顯著升高［58］；B細胞趨化因子CXCL13在SLE患者血清中伴隨著病理指數(shù)異常高表達［59］；IFN 誘導蛋白－10（IP－10／CXCL10）和IFN－γ誘導單核因子（MIG／CXCL9）等CXC家族成員通過趨化Th1細胞的遷移而加速SLE的病理進程［60－61］。

9 展望

近年來由于臨床診療手段的增加，SLE的預后已大大改善，但患者死亡率依然較高。因此，尋找新型的高特異性、高效低毒的藥物依然十分緊迫。細胞因子療法的出現(xiàn)為相關免疫系統(tǒng)疾病的治療開辟了新途徑，深入探討細胞因子在SLE中扮演的角色不僅為我們提供新穎的視點，并且對擴展一種藥物不同的臨床應用也有指導意義。細胞因子療法已經(jīng)展現(xiàn)出良好的應用前景，但一種成功的抑制劑并不能對所有患者有效，開發(fā)與之相關的細胞因子抑制劑，或許可以達到藥理作用互補的效果。各種自身免疫性疾病盡管展現(xiàn)出的表觀病理特征各不相同，但某些疾病之間共享著部分病理特征，這為拓展某一藥物的臨床適應證提供了基礎。我們認為，患者在SLE病理進程的不同時期體內(nèi)各種炎癥細胞因子的表達水平不同，以此來劃分疾病的活性指數(shù)；并據(jù)此活性指數(shù)選擇不同的細胞因子抑制劑進行個性化的拮抗，或許能夠取得更高的療效。當然，盡管目前新型治療手段在逐漸拓展，但由于SLE疾病的復雜性和細胞因子的多效性等原因，SLE明確的病理機制依然未完全闡明，新型細胞因子抑制劑對SLE長期的治療結(jié)果依然缺乏評估，SLE的病理機制也依然需要更多的研究。

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