秋水仙堿在心血管疾病中的作用

李藝綜述，賈如意、王濤審校

秋水仙堿是一種由百合科植物秋水仙的球莖中提取而來的卓酚酮類生物堿，目前主要用于抗腫瘤和治療痛風性關節(jié)炎的急性發(fā)作，預防復發(fā)性痛風性關節(jié)炎的急性發(fā)作。近年，秋水仙堿在心血管疾病領域中的應用尚有若干進展。

1 秋水仙堿預防急性心血管事件發(fā)生

穩(wěn)定性冠心病的二級預防最重要的目的就是降低急性心血管事件的發(fā)生率和死亡率。雖然目前抗血小板藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物是穩(wěn)定性冠心病藥物治療的基石，但急性心血管事件發(fā)病率仍較高。2013年，Nidorf等[1]開展的研究納入532例穩(wěn)定性冠心病患者（93%患者口服阿司匹林或/和氯吡格雷，95%患者口服他汀類藥物），隨機分為小劑量秋水仙堿組（0.5 mg/d）和無秋水仙堿組，隨訪3年后發(fā)現秋水仙堿組主要復合終點事件（急性冠狀動脈綜合征、院外心臟驟停和非心源性缺血性腦卒中）發(fā)生率明顯低于對照組。結果表明，除了抗血小板藥物、他汀類藥物等用于穩(wěn)定性冠心病二級預防外，小劑量秋水仙堿對預防穩(wěn)定性冠心病患者的急性心血管事件有一定價值。2012年，Crittenden等[2]開展的一項回顧性研究，入選了1288例痛風患者，隨訪發(fā)現秋水仙堿治療組（n=576）患者的心肌梗死發(fā)病率明顯低于對照組（n=712），而且秋水仙堿治療組患者的全因死亡率及血漿C反應蛋白水平均低于對照組。這項研究顯示，痛風患者長期服用小劑量秋水仙堿可預防心肌梗死發(fā)生，并降低全因死亡率及血漿C反應蛋白水平。Nidorf 等[3]曾研究發(fā)現，在接受阿司匹林及大劑量阿托伐他汀治療、高敏C反應蛋白（hs-CRP）≥2.0 mg/L的穩(wěn)定性冠心病患者中，應用秋水仙堿可使hs-CRP均明顯降低，平均值從（4.58±2.03）mg/L降至（1.78±1.38）mg/L（P≤0.001）。說明長期應用小劑量秋水仙堿可明顯降低穩(wěn)定性冠心病患者血漿hs-CRP水平，且其作用獨立于阿司匹林和阿托伐他汀治療的效益。

冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、潰瘍及繼發(fā)血栓形成被認為是斑塊由穩(wěn)定性變?yōu)椴环€(wěn)定性而導致急性冠狀動脈綜合征的病理生理學機制。研究表明急性冠狀動脈事件與冠狀動脈粥樣硬化斑塊內中性粒細胞浸潤密切相關，急性冠狀動脈綜合征患者的“罪犯血管”內中性粒細胞的浸潤數量明顯高于穩(wěn)定性冠心病患者[4]，C-反應蛋白是高度靈敏的炎癥指標，C反應蛋白水平升高與心血管疾病危險密切聯(lián)系，而秋水仙堿預防急性心血管事件發(fā)生的作用機制可能與其廣泛的抗炎作用如抑制中性粒細胞的趨化、黏附和吞噬等相關。

2 秋水仙堿預防經皮冠狀動脈治療術后再狹窄

2013年，Deftereos等[5]開展的研究將植入裸金屬支架的糖尿病（n=196）患者隨機分為秋水仙堿組（1 mg/d）和安慰劑組。6個月后復查冠狀動脈造影及血管內超聲顯示，秋水仙堿組患者的支架內再狹窄率明顯小于安慰劑組。秋水仙堿組和安慰劑組的管腔區(qū)域縮小面積分別是1.6 mm2和2.9 mm2（P=0.002）。此研究表明植入金屬裸支架的糖尿病患者長期應用小劑量秋水仙堿對預防支架內再狹窄及減少支架內膜增生有效。曾有研究表明，秋水仙堿對于預防冠狀動脈成形術后再狹窄無作用[6]。但冠狀動脈球囊擴張術后狹窄的機制與支架內再狹窄的機制不同，球囊擴張術后再狹窄的原因除了血管內膜增生以及血管彈性回縮之外血管重塑起最主要作用，而后者支架內再狹窄幾乎僅與內膜增生有關[7]。秋水仙堿可抑制血管內膜增生但對抑制血管彈性回縮及重塑影響不大，所以秋水仙堿可預防支架內再狹窄而對球囊擴張術后再狹窄無效。

炎癥反應在支架術后再狹窄的分子學機制中起重要作用，秋水仙堿可通過抑制微管蛋白的組裝而抑制紡錘體的形成，有抗炎作用并作用于中性粒細胞、巨噬細胞等免疫反應組成細胞，而且抑制細胞增生過程，這可能為秋水仙堿預防支架術后再狹窄的機制。但秋水仙堿是否可大量應用于預防行金屬裸支架治療的糖尿病患者的術后再狹窄需要更多、更大規(guī)模、隨訪時間更長的研究證實。秋水仙堿是否可用于預防藥物洗脫支架術后再狹窄也有待進一步研究。

3 秋水仙堿與心房顫動

2012年，Deftereos等[8]開展的研究入選了161例行肺靜脈隔離手術的陣發(fā)性心房顫動（房顫）患者，隨機分為秋水仙堿（1 mg/d）治療組及安慰劑組，觀察3個月后發(fā)現秋水仙堿組房顫的復發(fā)率明顯低于對照組，且術后第4天與第1天相比，C反應蛋白及白細胞介素-6的降低程度在實驗組明顯大于對照組。2011年發(fā)表在《Circulation》上的一項多中心隨機雙盲試驗——CCPPS試驗證實秋水仙堿不僅在預防心臟手術后房顫及并發(fā)癥方面安全有效，而且還可縮短患者的住院時間[9]。

炎癥在房顫的發(fā)生與維持中起重要作用。心臟外科手術及肺靜脈隔離術后炎癥反應明顯增強，而秋水仙堿的抗炎作用也許為預防上述兩種術后房顫的作用機制。

4 秋水仙堿在其他心血管疾病中的作用

心包切開術后綜合征是指心臟手術后出現的發(fā)熱、心包炎、胸膜炎等復雜并發(fā)癥，其發(fā)病率高達10%～45%，但至今仍無藥物（不論是非甾體類抗炎藥還是糖皮質激素類藥物）可以有效預防心包切開術后綜合征[10,11]。2010年，Imazio等[11]開展的研究入選360例行心臟外科手術病人，隨機分為兩組，在術后第3天分別給予秋水仙堿（體重≥70 kg的病人術后前3天口服秋水仙堿2 mg/d，之后1個月給予1 mg/d維持1個月，體重＜70 kg或者不能耐受大劑量秋水仙堿的病人劑量減半）和安慰劑治療，隨訪12個月后發(fā)現秋水仙堿組比對照組明顯降低了心包切開術后綜合征的發(fā)生（P=0.002），復合終點事件（疾病相關住院、心包填塞、縮窄性心包炎）的發(fā)生率也明顯低于對照組。既往研究證明，秋水仙堿預防及治療心包炎是安全有效的。2004年，歐洲心包炎治療指南中將秋水仙堿治療心包炎復發(fā)作為Ⅰ類指證，治療急性心包炎列為Ⅱa類指證[12]。此外，2011年，Imazio等[13]研究表明，秋水仙堿可有效預防心臟手術后早期心包積液及胸腔積液。

5 問題與展望

目前，臨床醫(yī)生常給予痛風急性發(fā)作患者短期秋水仙堿治療，雖然大量研究表明小劑量秋水仙堿的副作用與無秋水仙堿組無明顯差異[14]，但長期口服秋水仙堿應注意副作用，如胃腸道反應、骨髓毒性反應、肝腎功能損害、精神抑郁等，藥物過量甚至可導致死亡。而且有報道顯示，對于腎功能損害患者，秋水仙堿與他汀藥物聯(lián)合應用會增加肌痛和急性橫紋肌溶解癥的風險。秋水仙堿的毒副作用與其使用劑量和療程密切相關，故應避免大劑量給藥，用藥前及用藥中應監(jiān)測肝腎功能等，必要時檢測秋水仙堿的血藥濃度或及時停藥。

綜上所述，小劑量秋水仙堿可以起到預防及治療心血管疾病的作用，且藥物不良反應較少，作為一種傳統(tǒng)且價廉的老藥可用于心血管疾病領域的治療和預防。但由于目前國外臨床證據少，國內鮮有同類研究，且秋水仙堿的藥理作用復雜，秋水仙堿在各種心血管疾病中的作用機制仍未明確，仍需更多大型、隨訪時間更長的研究去探索，其作用機制及有效性和安全性也有待進一步研究。

[1] Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, et al. Low-Dose Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol, 2013, 61： 404-410.

[2] Crittenden DB, Lehmann RA, Schneck L, et al. Colchicine Use Is Associated with Decreased Prevalence of Myocardial Infarction in Patients with Gout. J Rheumatol, 2012, 39： 1458-1464.

[3] Nidorf M, Thompson PL. Effect of Colchicine (0. 5 mg Twice Daily)on High-Sensitivity C-Reactive Protein Independent of Aspirin and Atorvastatin in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Am J Cardiol, 2007, 99： 805-807.

[4] Naruko T, Ueda M, Haze K, et al. Neutrophil Infiltration of Culprit Lesions in Acute Coronary Syndromes. Circulation, 2002, 106： 2894-2900.

[5] Deftereos S, Giannopoulos G, Raisakis K, et al. Colchicine Treatment for the Prevention of Bare-Metal Stent Restenosis in Diabetic Patients.J Am Coll Cardiol, 2013, 61： 1679-1685.

[6] O'Keefe JH Jr, McCallister BD, Bateman TM, et al. Ineffectiveness of Coichicine for the Prevention of Restenosis After Coronary Angioplasty. J Am Coll Cardiol, 1992, 19： 1597-1600.

[7] Hoffmann R, Mintz GS. Coronary in-stent restenosis-predictors,treatment and prevention. Eur Heart J, 2000, 21： 1739-1749.

[8] Deftereos S, Giannopoulos G, Kossyvakis C, et al. Colchicine for Prevention of Early Atrial Fibrillation Recurrence After Pulmonary Vein Isolation ： a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol,2012, 60： 1790-1796.

[9] Imazio M, Brucato A, Ferrazzi P, et al. Colchicine Reduces Postoperative Atrial Fibrillation ： results of the Colchicine for the Prevention of the Postpericardiotomy Syndrome (COPPS) atrial fibrillation substudy. Circulation, 2011, 124： 2290-2295.

[10] Finkelstein Y, Shemesh J, Mahlab K, et al. Colchicine for the prevention of postpericardiotomy syndrome. Herz, 2002, 27： 791-794.

[11] Imazio M, Trinchero R, Brucato A, et al. Colchicine for the Prevention of the Post-pericardiotomy Syndrome (COPPS) ： a multicentre,randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Heart J, 2010,31： 2749-2754.

[12] Maisch B, Seferovi? PM, Risti? AD, et al. Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases executive summary; The Task force on the diagnosis and management of pericardial diseases of the European society of cardiology. Eur Heart J, 2004, 25： 587-610.

[13] Imazio M, Brucato A, Rovere ME, et al. Colchicine prevents early postoperative pericardial and pleural effusions. Am Heart J, 2011, 162：527-532.

[14] Gianni F, Solbiati M. Colchicine is safe and effective for secondary prevention of recurrent pericarditis. Intern Emerg Med,2012,7：181-182.