后基因組時(shí)代免疫學(xué)教學(xué)的探討

黃 鷹 (南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 江蘇省功能微生物與功能基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京210023)

免疫學(xué)是一門古老而又充滿活力的學(xué)科。免疫學(xué)研究最初作為微生物學(xué)研究的一個(gè)分支，主要涉及傳染病的病原學(xué)與預(yù)防、診斷和治療，為人類戰(zhàn)勝瘟疫做出了巨大貢獻(xiàn)。自20世紀(jì)中期免疫學(xué)成為一門獨(dú)立的學(xué)科以來，隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)化學(xué)、遺傳學(xué)等學(xué)科及免疫技術(shù)的發(fā)展，免疫學(xué)得到了飛速發(fā)展。免疫學(xué)已經(jīng)成為生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)中的前沿學(xué)科，在揭示生命活動(dòng)基本規(guī)律及重大疾病發(fā)病機(jī)制和防治的研究中發(fā)揮著重要的作用[1]。此外，免疫學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了生物高技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

隨著生命科學(xué)的研究步入了后基因組時(shí)代，基因組數(shù)據(jù)及其相關(guān)數(shù)據(jù)急速和海量積累、新技術(shù)不斷涌現(xiàn)。組學(xué)研究手段(如功能基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等)具有高通量、大規(guī)模、平行性等特點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到免疫學(xué)研究，免疫學(xué)教學(xué)也因此面臨新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。后基因組時(shí)代免疫學(xué)研究的特點(diǎn)是:(1)從基因組序列入手來進(jìn)行免疫基因功能研究及疫苗和藥物研制;(2)從單個(gè)基因的研究轉(zhuǎn)向整個(gè)基因組的系統(tǒng)、全局研究，并更重視體內(nèi)免疫細(xì)胞和免疫分子間在時(shí)空中的動(dòng)態(tài)相互作用及功能表達(dá);(3)利用網(wǎng)絡(luò)來獲取免疫學(xué)相關(guān)的信息。

本文探討為了適應(yīng)后基因組時(shí)代發(fā)展的需要，如何開展免疫學(xué)教學(xué)改革，從而讓學(xué)生更好地了解后基因組時(shí)代免疫學(xué)研究的新思路與新方法。本文還探討如何將免疫學(xué)講得精彩，以提高教學(xué)效率。

1 將后基因組學(xué)方法融入免疫學(xué)教學(xué)中

隨著人類基因組序列的破譯，免疫學(xué)已經(jīng)步入了后基因組時(shí)代。大規(guī)模的基因組測(cè)序和后基因組時(shí)代組學(xué)新技術(shù)的發(fā)展，為免疫學(xué)研究提供了全新的視角和開辟了廣闊的空間[2]。為了適應(yīng)后基因組時(shí)代免疫學(xué)教學(xué)的需要，筆者在授課時(shí)，補(bǔ)充后基因組學(xué)方法，重點(diǎn)介紹后基因組學(xué)方法在基礎(chǔ)免疫學(xué)研究、免疫性疾病病理機(jī)制研究、免疫學(xué)技術(shù)中的應(yīng)用。為了便于學(xué)生理解新方法的來龍去脈，注重將傳統(tǒng)的方法與后基因組學(xué)方法結(jié)合講授。

1.1 后基因組學(xué)方法在基礎(chǔ)免疫學(xué)研究中的應(yīng)用

1.1.1 后基因組學(xué)方法在免疫基因發(fā)現(xiàn)中的運(yùn)用免疫基因傳統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)方法主要是以免疫基因所表現(xiàn)出的功能為依據(jù)，通過鑒定其表達(dá)產(chǎn)物或表型的改變進(jìn)行克隆。后基因組時(shí)代組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，為免疫基因的發(fā)現(xiàn)提供了全新的思路和手段。反向免疫學(xué)(Reverse immunology)是后基因組時(shí)代免疫學(xué)的新概念，即以基因序列為依據(jù)，通過基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等高通量手段尋找候選免疫功能基因，再以實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。課堂上首先介紹傳統(tǒng)的免疫基因發(fā)現(xiàn)方法(例如，免疫球蛋白基因是通過分離、純化其蛋白而克隆的)，然后介紹如何利用高通量組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)新免疫基因。為了更好地理解組學(xué)技術(shù)，實(shí)例介紹如何利用比較基因組學(xué)方法和轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法鑒定天然免疫系統(tǒng)基因[3，4]。

1.1.2 運(yùn)用基因組學(xué)方法檢測(cè)免疫基因多態(tài)性重要免疫學(xué)分子的多態(tài)性和變異與功能之間的關(guān)系是免疫學(xué)研究的一個(gè)重要內(nèi)容。人白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)區(qū)域是個(gè)超級(jí)的基因座，含有六個(gè)經(jīng)典的移植HLA基因及至少132個(gè)參與免疫系統(tǒng)調(diào)控和細(xì)胞內(nèi)其它重要過程的基因。HLA是人基因組中多態(tài)性最豐富的區(qū)域，在個(gè)體、種群、族群之間序列變異程度高。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HLA基因多態(tài)性與100多種免疫及非免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)性和嚴(yán)重性相關(guān)(如糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、重癥肌無力癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎和哮喘)。因此，課堂上以HLA為例，介紹基因組學(xué)方法在重要免疫學(xué)分子的多態(tài)性和變異的檢測(cè)中的應(yīng)用。先介紹傳統(tǒng)的多態(tài)性和變異檢測(cè)方法(如基于PCR的核酸分型方法)，然后介紹基于新一代DNA測(cè)序技術(shù)的測(cè)定方法[5]。將傳統(tǒng)的檢測(cè)方法與后基因組學(xué)方法結(jié)合講授，便于分析比較兩者的差別，并更好地認(rèn)識(shí)后基因組學(xué)方法。

1.1.3 運(yùn)用基因組學(xué)方法研究免疫細(xì)胞的活化和分化及免疫應(yīng)答 免疫細(xì)胞的活化和分化及免疫應(yīng)答是通過生物體內(nèi)由眾多基因共同構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)。不同免疫分子相互協(xié)調(diào)發(fā)揮作用，所謂“牽一發(fā)而動(dòng)全身”。傳統(tǒng)的“候選基因”研究方式來研究復(fù)雜基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的困難是令人難以想象的?；蛐酒夹g(shù)是一種高通量的研究手段，可以在一次芯片實(shí)驗(yàn)中對(duì)成千上萬個(gè)基因的表達(dá)情況進(jìn)行分析，形成全細(xì)胞基因表達(dá)譜，為從全基因組水平研究免疫細(xì)胞的活化和分化及免疫應(yīng)答提供了有效的手段。筆者授課時(shí)，結(jié)合免疫細(xì)胞的分化成熟和免疫應(yīng)答的講解，實(shí)例介紹了利用基因表達(dá)譜芯片研究免疫細(xì)胞活化和分化過程中基因表達(dá)譜的改變、不同病原菌侵襲后免疫細(xì)胞基因表達(dá)譜的變化及化學(xué)物質(zhì)對(duì)免疫細(xì)胞基因表達(dá)譜的影響[6-8]。

1.2 后基因組學(xué)技術(shù)在免疫性疾病研究中的應(yīng)用免疫性疾病是免疫學(xué)教學(xué)的一個(gè)重要內(nèi)容。授課時(shí)，以自身免疫性疾病(Autoimmune diseases)為例，介紹后基因組學(xué)技術(shù)在免疫性疾病致病機(jī)理研究及檢測(cè)中的應(yīng)用。自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)是機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的復(fù)雜性疾病。由于自身免疫性疾病主要為多基因遺傳病，存在個(gè)體的易感性差異，傳統(tǒng)的‘單基因’研究方法已經(jīng)不適合用來開展這種疾病的研究。而基因組學(xué)的研究方法恰好適合于自身免疫性疾病的研究。授課時(shí)，介紹了全基因組關(guān)聯(lián)性研究(Genomewide association studies，GWAS)用于自身免疫性疾病的研究與診斷[9，10]。GWAS指主要通過對(duì)人體全基因組的分析，確定與疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)。由于自身免疫性疾病的易感性也可能與其它DNA多態(tài)性有關(guān)，GWAS也檢測(cè)拷貝數(shù)目多態(tài)性、插入、缺失、表觀遺傳修飾等變異類型。目前已確定與自身免疫性疾病相關(guān)的基因位點(diǎn)包括HLA位點(diǎn)、磷酸酶基因PTPN22、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4基因(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)。此外，還介紹了生物芯片在自身免疫性疾病研究中的應(yīng)用。例如通過利用基因芯片(DNA microarray)對(duì)自身免疫性疾病的基因表達(dá)譜進(jìn)行分析，篩選疾病相關(guān)基因。

1.3 基因組學(xué)方法在疫苗制備中的應(yīng)用 疫苗制備是免疫學(xué)教學(xué)的重要內(nèi)容。筆者先介紹傳統(tǒng)的疫苗制備方法，并指出傳統(tǒng)疫苗存在的缺點(diǎn)，如可能導(dǎo)致不良反應(yīng)嚴(yán)重、耗時(shí)長(zhǎng)、制備復(fù)雜、安全性低、不適合于那些不能在體外培養(yǎng)的病原菌。然后引出反向疫苗方法(Reverse vaccinology)[11]。該方法利用生物信息學(xué)方法對(duì)微生物基因組序列進(jìn)行分析，篩選候選抗原蛋白，不需要培養(yǎng)病原體。這樣的講解順序，不但有利于學(xué)生認(rèn)識(shí)反向疫苗的來龍去脈，也便于學(xué)生分析比較傳統(tǒng)方法和基因組學(xué)方法的異同。

為了更好地說明反向疫苗，舉例介紹了可能是第一個(gè)研發(fā)成功的反向疫苗:Novartis公司研發(fā)的B群腦膜炎球菌(Group B Neisseria meningitidis，MenB)疫苗(Bexsero?)。該疫苗目前正等待著歐盟的批準(zhǔn)。MenB疫苗很難用常規(guī)方法研制，主要原因是用MenB莢膜多糖制備的疫苗免疫原性差。研發(fā)方法是先將MenB菌株的基因組測(cè)序，然后通過生物信息學(xué)方法確定其編碼的基因，并初步篩選了570個(gè)可能編碼表達(dá)表面蛋白的開放閱讀框。通過在大腸桿菌中進(jìn)行誘導(dǎo)表達(dá)，純化重組蛋白和分析免疫原性和抗原性，獲得了28種蛋白抗原。最后選擇其中的五種抗原，制成重組MenB疫苗。

2 應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)免疫生物信息資源延伸課堂教學(xué)

后基因組時(shí)代，網(wǎng)絡(luò)提供了豐富的生物信息資源，網(wǎng)絡(luò)資源已成為教學(xué)內(nèi)容必要的補(bǔ)充。筆者結(jié)合免疫學(xué)知識(shí)的講授，介紹相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)免疫數(shù)據(jù)庫(http://www.hsls.pitt.edu/obrc/index.php?page=immunology)。網(wǎng)絡(luò)資源的利用，延伸了課堂教學(xué)，開闊學(xué)生的學(xué)習(xí)思路，培養(yǎng)學(xué)生的參與意識(shí)。例如，在介紹免疫分子的同時(shí)，介紹國(guó)際免疫遺傳信息系統(tǒng)(the international ImMunoGeneTics information system?，IMGT?，http://www.imgt.org/)[12]。這是一個(gè)綜合性免疫學(xué)數(shù)據(jù)庫，收集了人和其它脊椎動(dòng)物的免疫球蛋白(Ig)、T細(xì)胞受體 (TCR)、主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex，MHC)、免疫球蛋白超家族 (IgSF)、HMC超家族(MhcSF)、免疫系統(tǒng)相關(guān)蛋白。筆者讓學(xué)生在課后練習(xí)通過搜索IMGT結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(http://www.imgt.org/3Dstructure-DB/)，獲得Ig和MHC的二級(jí)與三級(jí)結(jié)構(gòu)圖、Ig-抗原肽復(fù)合物和MHC-抗原肽復(fù)合物的三級(jí)結(jié)構(gòu)圖。通過這些練習(xí)，幫助學(xué)生認(rèn)識(shí)免疫分子如何與抗原相互作用。

又如，講抗原表位時(shí)，介紹了一些免疫表位數(shù)據(jù)庫如免疫表位數(shù)據(jù)庫(The immune epitope database analysis resource，IEDB-AR: http://tools.iedb.org)[13]。IEDB數(shù)據(jù)庫不僅收集了已發(fā)現(xiàn)的所有B細(xì)胞表位和T細(xì)胞表位，而且提供免疫表位預(yù)測(cè)與分析服務(wù)。表位的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)對(duì)獲取基于表位的高效抗體至關(guān)重要。筆者讓學(xué)生在課后用IEDB網(wǎng)站預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)抗原表位。

3 免疫學(xué)原來很精彩

免疫學(xué)具有一定的理論深?yuàn)W性、抽象性，素來被學(xué)生認(rèn)為比較難學(xué)。后基因組學(xué)內(nèi)容的補(bǔ)充，無疑使學(xué)生對(duì)免疫學(xué)的理解更加困難。照本宣科式的講授方式是后基因組時(shí)代免疫學(xué)教學(xué)方法中的大忌。筆者通過采用講故事、形象化講解、探索過程的介紹、將免疫學(xué)知識(shí)與日常生活中的事物關(guān)聯(lián)等方式，激發(fā)學(xué)生對(duì)免疫學(xué)知識(shí)的學(xué)習(xí)興趣和對(duì)免疫學(xué)研究的激情，并加深學(xué)生對(duì)免疫學(xué)知識(shí)的理解。同時(shí)，注重學(xué)生科學(xué)精神的培養(yǎng)與科學(xué)素養(yǎng)的提高。

3.1 講故事式授課 筆者在授課時(shí)，采用類似講故事的方式，以環(huán)環(huán)相扣的問題引出各種涉及到課堂教學(xué)的內(nèi)容。這些問題猶如一個(gè)個(gè)懸念，使學(xué)生聽起來有所期待，并激發(fā)他們思考。這種不斷提問、循序深入的方式增加了師生之間的互動(dòng)和交流，緩解了以往填鴨式教學(xué)造成的學(xué)生課堂注意力無法持續(xù)集中、易疲倦的心理狀態(tài)。下面以MHC為例說明。

MHC是免疫學(xué)中難以理解但非常重要的概念。筆者在授課時(shí)將MHC的發(fā)現(xiàn)、生理功能、結(jié)構(gòu)的研究等內(nèi)容以時(shí)間為主線，采取講故事的方式講授MHC。早在20世紀(jì)初就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組織不相容現(xiàn)象，即同一種屬不同個(gè)體間組織移植會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)。那么，MHC基因是如何發(fā)現(xiàn)的?MHC基因的發(fā)現(xiàn)，得益于免疫遺傳學(xué)的發(fā)展。1936年，P.Gorer在小鼠移植瘤研究中發(fā)現(xiàn)了血型抗原Ⅱ，并發(fā)現(xiàn)該抗原與移植瘤移植排斥反應(yīng)有關(guān)。Gorer將該抗原稱為H-2抗原。1948年，G.C.Snell發(fā)明了人工培育同類系小鼠(Congenic mice)的方法，并用同類系小鼠確定了小鼠MHC基因座在染色體上的位置。不久，Gorer從英國(guó)Lister研究所不遠(yuǎn)萬里來到Snell所在的美國(guó)緬因州Jackson實(shí)驗(yàn)室，利用Jackson實(shí)驗(yàn)室提供的近交系小鼠(Inbred mice)確定了H-2基因座在染色體上的位置。Snell意外地發(fā)現(xiàn)，小鼠MHC基因座與H-2抗原的基因座竟然是一樣的，因此稱小鼠主要組織相容性基因座為H-2。1958年，J.Dausset在人白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了與小鼠H-2具有同樣功能的人類的白細(xì)胞抗原，并命名人MHC為人白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)。介紹MHC的發(fā)現(xiàn)后，順理成章地介紹小鼠及人的MHC的分布、結(jié)構(gòu)、定位、遺傳特點(diǎn)。MHC是在組織器官移植的研究中發(fā)現(xiàn)的，但是組織器官移植是一種非自然現(xiàn)象，那么，MHC的生理功能究竟是什么呢?

MHC基因復(fù)合體在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起重要作用。MHC遞呈抗原肽激活T細(xì)胞的證據(jù)，最初來自于B.Benacerraf的研究。1963年，Benacerraf發(fā)現(xiàn)了免疫應(yīng)答的基因(Immune response genes，Ir genes)。Ir基因與MHC基因座緊密連鎖，并編碼Ⅱ類H-2分子的α和β鏈。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Ir基因參與向輔助性T細(xì)胞遞呈抗原，并在輔助性T-B細(xì)胞相互作用中發(fā)揮重要的作用。此外，MHC對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic T lymphocyte，CTL)的抗原識(shí)別功能起限制性作用，稱為MHC自身限制性。那么MHC自身限制性是如何發(fā)現(xiàn)的呢?

1974年，兩位博士后研究員R.M.Zinkernagel和P.C.Doherty在澳大利亞國(guó)立大學(xué)Curtin醫(yī)學(xué)院邂逅相遇，因興趣相投，決定合作研究T細(xì)胞對(duì)病毒的特異性。他們發(fā)現(xiàn)病毒感染小鼠后，激活的CTL不能殺傷未感染或被不同病毒感染的小鼠。此外還意外發(fā)現(xiàn)CTL只能殺傷帶有相同H-2單體型的病毒感染細(xì)胞，而不能殺死感染同一種病毒但帶有不同H-2單體型的靶細(xì)胞。這是由于H-2基因型控制了T細(xì)胞的抗原特異性。那么，MHC的特異性是如何決定的呢?

1987年，P.J.Bjorkman等首先借助X射線晶體衍射技術(shù)弄清了人Ⅰ型MHC分子HLA-A2的立體結(jié)構(gòu)。其后，其它HLA分子結(jié)構(gòu)的研究也取得進(jìn)展。這些結(jié)構(gòu)回答了MHC分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、MHC分子怎樣與抗原肽結(jié)合等問題。接著引出MHC分子結(jié)構(gòu)及MHC分子如何與抗原肽相互作用的話題。那么，在基因組時(shí)代，基因組學(xué)技術(shù)如何影響MHC的研究呢?接著介紹基因組學(xué)手段在HLA區(qū)域基因多樣性與疾病易感性及移植排斥反應(yīng)關(guān)聯(lián)性研究中的應(yīng)用。

3.2 形象化講解

3.2.1 采用比喻手法 免疫學(xué)知識(shí)性強(qiáng)、抽象理論多，如果機(jī)械地講授理論，學(xué)生會(huì)感到難以理解，無法體會(huì)到免疫學(xué)的無窮奧妙。因此，筆者授課時(shí)，將一些深?yuàn)W難懂的微生物遺傳學(xué)概念比擬為日常生活中具體而易于理解的事物。這樣就便于學(xué)生掌握，也提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。如介紹免疫球蛋白種類和特性時(shí)，將免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig)IgG、IgM、分泌型IgA(SIgA)分別比作是機(jī)體抗感染的“主力軍”、“先頭部隊(duì)”、“邊防軍”。這是由于IgG是再次免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的主要抗體;IgM是初次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的主要抗體;SIgA是機(jī)體黏膜防御系統(tǒng)的主要成分。講免疫細(xì)胞時(shí)，把樹突狀細(xì)胞比作“雷達(dá)”，它能主動(dòng)搜索、識(shí)別入侵病原體，并將病原體的抗原加工成抗原肽。然后通過淋巴循環(huán)將其運(yùn)送到淋巴結(jié)和脾臟等免疫細(xì)胞集中的地方，遞呈給淋巴細(xì)胞加以識(shí)別。在講MHC多態(tài)性的生物學(xué)意義時(shí)，把MHC比作“生物學(xué)身份證”。在講解Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑時(shí)[14]，把TLR及其相關(guān)的信號(hào)途徑比作人體的雷達(dá)監(jiān)視系統(tǒng)，因?yàn)樗軌蜃R(shí)別細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等致病微生物，并能向免疫細(xì)胞發(fā)出警報(bào)，激活固有性免疫系統(tǒng)。這些形象的比喻加深了學(xué)生對(duì)免疫學(xué)知識(shí)的理解。

3.2.2 使用圖片和視頻 為了使講授內(nèi)容由抽象變得具體、生動(dòng)，幫助學(xué)生對(duì)抽象的免疫學(xué)知識(shí)的理解與記憶，除了運(yùn)用比喻，還使用了大量高質(zhì)量精美的免疫學(xué)教材圖片，如中國(guó)免疫學(xué)信息網(wǎng)上的免疫學(xué)圖片(http://www.immuneweb.com/tu.htm)。此外，還通過網(wǎng)絡(luò)生物視頻的演示，幫助學(xué)生理解免疫學(xué)知識(shí)。如播放《免疫系統(tǒng)保衛(wèi)戰(zhàn)》(http://v.bio1000.com/show-527.html)，讓學(xué)生對(duì)免疫學(xué)有感性認(rèn)識(shí)，并使學(xué)生感悟到免疫學(xué)知識(shí)的奇妙，喚起其學(xué)習(xí)免疫學(xué)的好奇心。在授課期間，結(jié)合教學(xué)內(nèi)容，播放一些短小精悍的短片，活躍課堂的氣氛。如講解免疫器官與細(xì)胞時(shí)，播放《免疫系統(tǒng)——與生俱來的最好醫(yī)生》(http://v.bio1000.com/show-525.html)。為了更好地理解免疫學(xué)技術(shù)，播放《單克隆抗體的制備》(http://v.bio1000.com/show-306.html)和《免疫印記》(http://v.bio1000.com/show-427.html)。有關(guān)腫瘤疫苗，播放美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院E.G.Engleman關(guān)于《樹突細(xì)胞與免疫治療》專題講座的片段 (http://v.bio1000.com/show-1054.html)，讓學(xué)生領(lǐng)略國(guó)際知名學(xué)者的風(fēng)采，并感受到樹突狀細(xì)胞疫苗在治療人類重大疾病如癌癥的巨大潛力。

3.3 介紹探索知識(shí)的過程 為了更好地理解復(fù)雜深?yuàn)W的免疫學(xué)重要概念，同時(shí)，讓學(xué)生感受到探索科學(xué)奧秘的樂趣，筆者簡(jiǎn)要回顧免疫學(xué)發(fā)展的歷史以探尋其來龍去脈。例如，在介紹抗體之前，先介紹抗體研究過程中一系列震撼人心的發(fā)現(xiàn):1890年，E.A.von Behring成功用含有抗白喉毒素的動(dòng)物血清治療白喉，開創(chuàng)現(xiàn)代血清療法的先河;1897年，P.Ehrlich提出了抗體與抗原相互作用的側(cè)鏈理論假說;20世紀(jì)20年代，M.Heidelberger和O.Avery發(fā)現(xiàn)抗體是蛋白質(zhì)及抗原能被抗體沉淀;1937年，A.Tiselius發(fā)明了電泳技術(shù)，并通過電泳方法證明了抗體活性是存在于丙種球蛋白(γ球蛋白);1948，A.Fagreaus發(fā)現(xiàn)抗體是由B細(xì)胞產(chǎn)生的;1957年，F(xiàn).Burnet提出了抗體形成的克隆選擇學(xué)說;1959年，G.Edelman和R.Porter解析了抗體的基本結(jié)構(gòu);1975年，S.Tonegawa從基因水平闡明抗體多樣性的遺傳學(xué)基礎(chǔ);C.Milstein和G.Kohler發(fā)明了單克隆抗體技術(shù)，證實(shí)了Burnet的一個(gè)細(xì)胞克隆產(chǎn)生一種特異性抗體的假說。這些重大事件，見證了人們對(duì)抗體認(rèn)識(shí)的不斷深化、不斷完善的過程。

圍繞這些重大發(fā)現(xiàn)，我們不光看到了大師們敏銳的觀察力、豐富的想象力、強(qiáng)烈的懷疑和批判精神、震撼的創(chuàng)造力，也看到了大師們的冒險(xiǎn)與探索精神。正是通過無數(shù)次艱難的探索，才建立了免疫學(xué)完整的知識(shí)體系，并造就了免疫學(xué)研究的輝煌。筆者認(rèn)為，傳授科學(xué)知識(shí)固然重要，但介紹人類探索科學(xué)奧秘的過程也非常重要。因?yàn)橥ㄟ^介紹知識(shí)探求過程，可以讓學(xué)生感知科學(xué)探索歷程的艱辛與漫長(zhǎng)，對(duì)培養(yǎng)學(xué)生探索和創(chuàng)新精神、提高科學(xué)素養(yǎng)有積極作用。

在講免疫學(xué)知識(shí)探索過程時(shí)，還介紹了獲得諾貝爾獎(jiǎng)的免疫學(xué)研究成果。自從1901年Behring第一個(gè)獲得免疫學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)到2011年B.A.Beutler，J.A.Hoffmann和R.M.Steinman獲得第111界諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，免疫學(xué)研究一共創(chuàng)紀(jì)錄地十七次獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。通過介紹免疫學(xué)領(lǐng)域諾貝爾獎(jiǎng)獲得者及其主要成果，讓學(xué)生了解免疫學(xué)的探索是一個(gè)充滿巨大挑戰(zhàn)與機(jī)會(huì)的領(lǐng)域，同時(shí)讓學(xué)生感受到探索科學(xué)奧秘的樂趣和喜悅，從而激勵(lì)學(xué)生從事免疫學(xué)研究的激情。

3.4 與日常生活關(guān)聯(lián) 對(duì)與日常生活相關(guān)的知識(shí)，學(xué)生自然感到比較貼近，學(xué)起來也有興趣。因此，授課時(shí)，注重將免疫學(xué)知識(shí)與學(xué)生生活實(shí)際相關(guān)聯(lián)。這是比較容易做到的，因?yàn)闆]有一門基礎(chǔ)課像免疫學(xué)那樣與人體的健康密切相關(guān)。例如，免疫細(xì)胞的介紹比較枯燥無味。為了提高興趣，介紹血常規(guī)化驗(yàn)單，讓學(xué)生明白掌握免疫細(xì)胞的分類與功能對(duì)看懂血常規(guī)化驗(yàn)單有幫助。又如，介紹Ⅱ型超敏反應(yīng)前，先提出:新生兒黃疸與新生兒溶血癥是怎么回事?并指出，要揭開新生兒溶血癥的秘密需要學(xué)習(xí)Ⅱ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制。又如，如果直接介紹MHC，學(xué)生可能會(huì)感到陌生，但對(duì)器官移植的排斥反應(yīng)比較熟悉。因此在講MHC前，先提問:器官移植的排斥反應(yīng)是怎么回事?并指出接下來講授的內(nèi)容就是為了幫助學(xué)生從理論上理解這個(gè)現(xiàn)象。這樣，激發(fā)了學(xué)生學(xué)習(xí)MHC的興趣。

4 小結(jié)

在教學(xué)過程中，把后基因組學(xué)方法融入到免疫學(xué)教學(xué)中，以便講清這些新方法的來龍去脈;同時(shí)介紹了網(wǎng)絡(luò)免疫生物信息資源，將免疫學(xué)教學(xué)從教室延伸到網(wǎng)絡(luò)空間。另外，改革教學(xué)方法，采用講故事方式、形象化講解、介紹探索知識(shí)的過程、與日常生活關(guān)聯(lián)等手段，使枯燥的教學(xué)內(nèi)容變得通俗易懂并且生動(dòng)有趣，以取得良好的教學(xué)效果。通過這些教學(xué)改革措施，不但使學(xué)生初步了解后基因組學(xué)時(shí)代免疫學(xué)研究的特點(diǎn)，而且調(diào)動(dòng)了學(xué)生學(xué)習(xí)興趣和積極性，啟迪了學(xué)生思考，培養(yǎng)了學(xué)生的參與意識(shí)，激勵(lì)了學(xué)生探索創(chuàng)新的精神。

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