神經(jīng)性肌強(qiáng)直5例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

俞英欣， 劉志國， 戚曉昆

神經(jīng)性肌強(qiáng)直(neuromyotonia)亦稱Isaacs綜合征、連續(xù)性肌纖維活動(dòng)(syndrome of continuous fiber activity)或肌纖維顫搐多發(fā)綜合征。Isaacs在1961年首次報(bào)道本病，該病是一種少見且病因尚未完全明確的綜合征［1］。現(xiàn)將我院從2003年～2011年神經(jīng)內(nèi)科收治的5例病例報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

例1，男性，35歲。主因雙小腿肌肉顫動(dòng)50d于2003年11月17日入院。該病例于2003年9月29日發(fā)熱、腹瀉后逐漸出現(xiàn)雙側(cè)小腿肌肉顫動(dòng)，睡眠狀態(tài)下仍可見肌肉顫動(dòng)，呈對(duì)稱性，并伴多汗，無意識(shí)障礙。以后自覺雙下肢乏力，易疲勞，四肢大關(guān)節(jié)疼痛，但尚能行走。隨后雙大腿、腹部、胸部、雙上肢、面部肌肉偶爾出現(xiàn)陣發(fā)性顫動(dòng)，每次持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘。曾在外院試按“甲亢”治療(具體不詳)，效果不明顯。神經(jīng)系統(tǒng)查體:腹部、雙肩胛、上臂、小腿處可見肌肉顫動(dòng)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。血生化及甲功均正常，腦脊液常規(guī)、生化、腫瘤指標(biāo)均正常。肌電圖提示:右腓腸肌靜息時(shí)可見肌纖維顫搐電位，呈三聯(lián)律發(fā)放，間隔不等。左右脛神經(jīng)體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potential，SEP)未見異常。臨床診斷:Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.1g，tid，4d后肌肉顫動(dòng)癥狀好轉(zhuǎn)，且睡眠改善明顯，8d后卡馬西平減量至0.1g，bid。2w出院時(shí)肌肉顫動(dòng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

例2，男性，37歲。主因發(fā)作性雙下肢肌肉抽動(dòng)5月，伴四肢、臉部麻木3個(gè)月于2005年5月26日入院。該病例于入院前5月突然出現(xiàn)發(fā)作性雙下肢抽動(dòng)，發(fā)作時(shí)伴多汗，雙下肢呈伸直狀，雙足呈跖屈狀，持續(xù)2h后自行緩解，發(fā)作時(shí)伴雙下肢肌肉顫動(dòng)，痙攣消失后雙下肢肌肉顫動(dòng)仍持續(xù)存在，不伴意識(shí)障礙，睡眠時(shí)仍持續(xù)存在。于入院前3月出現(xiàn)四肢和臉麻木感，持續(xù)存在。既往體健。神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識(shí)清楚，四肢可見肌肉顫動(dòng)，感覺查體未見異常。血谷丙轉(zhuǎn)氨酶:66U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶:56U/L，血肌酸激酶:9540U/L，肌酸激酶同功酶 MB:116.6U/L，余生化、甲功、腫瘤標(biāo)志物均正常。腦脊液常規(guī)、生化均正常。腦電圖正常，頭部CT無異常。肌電圖回報(bào):右股四頭肌可見束顫電位。臨床診斷Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.1g，bid，于用藥后第4天肌肉顫動(dòng)癥狀未出現(xiàn)，遂出院。

例3，男性，16歲。主因四肢肌肉不自主顫動(dòng)10月于2005年11月14日入院。該病例于2005年1月無明顯誘因自覺右前臂肌肉不自主顫動(dòng)，每次持續(xù)1～2s，約數(shù)天發(fā)作一次，不伴意識(shí)障礙。后逐漸波及雙上臂及下肢肌肉不自主顫動(dòng)，發(fā)作較前頻繁，每次持續(xù)約數(shù)分鐘，并伴肌肉酸脹感。外院肌電圖檢查提示“右三角肌、肱二頭肌、指總伸肌神經(jīng)源性損害”考慮周圍神經(jīng)病給予卡馬西平(0.05g，tid)及維生素B1等治療8d，自覺癥狀好轉(zhuǎn)，發(fā)作有所減輕。神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識(shí)清楚，右側(cè)肱二頭肌、指總伸肌及股四頭肌蠕動(dòng)。腦脊液蛋白599mg/L，余常規(guī)、生化正常。血常規(guī)、血生化、血沉、腫瘤標(biāo)志物均正常。心電圖提示L-G-L綜合征，但未發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。肌電圖檢查提示:右側(cè)股四頭肌可見肌纖維顫搐電位。臨床考慮Isaacs綜合征，繼續(xù)給予卡馬西平0.05g，tid，肌肉顫動(dòng)癥狀繼續(xù)改善，遂出院。

例4，男性，64歲。主因全身肌肉顫動(dòng)1個(gè)月余于2007年7月11日入院。該病例1個(gè)月前無誘因出現(xiàn)全身肌肉顫動(dòng)，以雙上肢為主，并伴有雙側(cè)眼輪匝肌顫動(dòng)，左側(cè)面肌顫動(dòng)，之前有心慌、出汗、煩躁等癥狀，但無意識(shí)障礙，且睡眠時(shí)上述癥狀仍存在。入院前3d每次晨起后發(fā)作，每次持續(xù)約30～60min。神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識(shí)清楚，雙側(cè)眼輪匝肌顫動(dòng)，左側(cè)面肌顫動(dòng)，雙上肢可見肌肉顫動(dòng)，雙側(cè)肢體肌力5級(jí)。肌電圖:左肱二頭肌抽動(dòng)時(shí)見運(yùn)動(dòng)電位發(fā)放。左尺神經(jīng)重復(fù)頻率刺激未見特征性改變。腦電圖未見異常。心肌酶正常，甲功7項(xiàng)及腫瘤標(biāo)志物均正常。胸部CT、腹部B超、頭部MRI均無異常。腦脊液蛋白:750mg/L(150～450mg/L)，臨床診斷Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.1g，tid，6d后肢體肌肉顫動(dòng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但仍有雙眼輪匝肌及左側(cè)面部輕微抖動(dòng)，2w后面部抽動(dòng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，遂出院。

例5，女性，41歲。主因四肢肌肉顫動(dòng)伴肌痛力弱2月于2010年12月6日入院。該病例入院前2個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)四肢肌肉不自主顫動(dòng)，以下肢明顯，無肢體抽搐、麻木，無意識(shí)障礙;隨后感冒，自覺肌肉顫動(dòng)癥狀加重，并逐漸出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)肌肉疼痛，理療后疼痛癥狀無緩解，且疼痛向左側(cè)大腿后部放散，服用止痛藥物效果欠佳。肌肉酸痛經(jīng)休息后可好轉(zhuǎn)。入院前10余天，自覺雙上肢力弱，雙上肢抬起費(fèi)力。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肌電圖示:神經(jīng)性輕度受損，雙下肢為主。腦脊液常規(guī)、生化均未見異常。甲狀腺功能正常。按吉蘭-巴雷綜合征治療未見好轉(zhuǎn)。既往曾有甲亢病史。神經(jīng)系統(tǒng)查體:右側(cè)肌張力稍低，可見肌肉顫動(dòng)，右足外旋位，雙側(cè)上肢近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端肌力5級(jí);右側(cè)下肢近端肌力4-級(jí)，遠(yuǎn)端肌力4級(jí);左側(cè)下肢近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端肌力5級(jí);雙側(cè)腱反射減弱，右足痛覺過敏。入院查:血肌酸激酶:298U/L，肌電圖:肌肉抽動(dòng)時(shí)偶見運(yùn)動(dòng)電位發(fā)放。甲功:TG 118.3U/ml(0-60U/ml)、TPO 593.3U/mL(0-60U/ml)。請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診，建議定期復(fù)查，暫不特殊處理。腫瘤學(xué)指標(biāo)均正常。腦脊液常規(guī)及生化均正常。腹部B超、心電圖、肺CT、腦電圖、頭部CT均未見異常。于2010-12-11給予卡馬西平0.1g，tid，癥狀緩解不明顯;于 2010-12-15 加用苯妥英鈉片0.1g，tid，于2010-12-16 卡馬西平加量至0.2 g，tid，于2010-12-20日肌肉顫動(dòng)癥狀好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 上述5例病例中，男性4例，女性1例，發(fā)病年齡16～64歲，平均年齡38.6±17歲。1例發(fā)病前有發(fā)熱、腹瀉病史，其余4例發(fā)病前無明顯誘因。1例既往有甲亢病史，1例有可疑甲亢病史，但甲狀腺功能檢查均正常。起病至就診時(shí)間為1～10個(gè)月。

2.2 臨床資料 5例均以四肢肌肉顫動(dòng)為首發(fā)癥狀，以雙上肢肌肉顫動(dòng)1例，雙下肢肌肉顫動(dòng)2例，四肢肌肉顫動(dòng)1例，全身肌肉顫動(dòng)1例。伴隨癥狀:伴有面部肌肉顫動(dòng)、麻木3例;伴有關(guān)節(jié)及肌肉酸痛3例;伴有多汗4例;伴有心悸1例。主要體征:所有病例均有典型波動(dòng)性和蠕動(dòng)性肌肉顫搐;病程中主要累及的肌肉包括眼輪匝肌、面肌、肩胛肌、雙上肢及大腿、小腿肌肉等全身多處肌肉。肌肉顫搐在活動(dòng)后可明顯加重，休息或者睡眠時(shí)仍持續(xù)存在。

2.3 肌電圖結(jié)果 4例肌肉可見肌纖維顫搐電位，不規(guī)則發(fā)放，其中1例呈三聯(lián)律發(fā)放，間隔不等。1例股四頭肌可見束顫電位。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 5例腦電圖檢查結(jié)果均未見異常。5例均行腰穿腦脊液檢查，壓力均正常，2例 CSF蛋白升高(599mg/L，750mg/L)，余 CSF常規(guī)及生化檢查均正常。1例心電圖提示L-G-L綜合征，2例肌酸激酶稍升高，1例血沉增快，1例伴有脂肪肝及淺表性胃炎。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 給予口服卡馬西平治療，5例病例臨床癥狀緩解明顯，且能恢復(fù)正常工作。

3 討論

神經(jīng)性肌強(qiáng)直(neuromyotonia)也稱為Isaacs綜合征，是一種周圍神經(jīng)高度興奮引起的廣泛自發(fā)肌肉收縮、肌肉僵硬、出汗增多以及持續(xù)運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位發(fā)放，且睡眠及麻醉情況下不能消失。其臨床特征［2～4］包括:(1)肌顫搐(或肌纖維顫搐)，自肢體遠(yuǎn)端的持續(xù)肌纖維顫搐，明顯時(shí)肌纖維收縮沿肌纖維縱軸方向呈波浪樣前進(jìn)，也可見軀干肌、面肌、及舌肌，咽喉肌受累罕見;(2)肌痙攣和僵硬，痙攣與肌強(qiáng)直多為無痛性，也可為痛性痙攣;(3)可見肌肥大或肌萎縮，腱反射可因肌強(qiáng)直減弱或消失，無扣擊性肌強(qiáng)直，不同于先天性或萎縮性肌強(qiáng)直;(4)出汗過度;(5)肌電圖上表現(xiàn)為2聯(lián)、3聯(lián)或多聯(lián)突發(fā)的運(yùn)動(dòng)單位電位，發(fā)放頻率為30～300 Hz，發(fā)放間隔時(shí)間不等;(6)苯妥英鈉或卡馬西平治療效果良好。本組5例患者符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，故診斷成立。

Isaacs綜合征的病因主要包括3方面:(1)獲得性;(2)副腫瘤性;(3)遺傳性。約有80%病例為獲得性，是因?yàn)橥挥|前膜電壓門控鉀通道抗體對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)。而引起該免疫反應(yīng)的確切原因尚不清楚。某些Isaacs病例腦脊液中蛋白水平升高，表明該病存在體液免疫異常，前述的2例病例也存在腦脊液蛋白升高。電壓門控鉀離子通道主要分布于軸索的神經(jīng)末梢和郎飛節(jié)旁區(qū)域，髓鞘脫失或形成異?？墒乖撏ǖ辣┞?，遭受抗體的攻擊，引起電壓門控鉀離子通道數(shù)量下降和功能改變，而軸索變性使電壓門控鉀離子通道重新分布，同樣可影響通道的功能，從而引起神經(jīng)纖維的興奮性增高，產(chǎn)生異常電活動(dòng)，導(dǎo)致功能障礙性肌肉過度收縮。自發(fā)電活動(dòng)的病變部位大多位于神經(jīng)終末運(yùn)動(dòng)終板或運(yùn)動(dòng)軸索末梢分叉處，也可沿軸索全部或產(chǎn)生于運(yùn)動(dòng)軸索的某些近端區(qū)域的血-神經(jīng)屏障內(nèi)，甚至可累及前角運(yùn)動(dòng)細(xì)胞本身。最近的電生理學(xué)和免疫學(xué)研究表明，約40%的病例血清中可檢測到電壓門控型鉀離子通道抗體，并且該抗體的存在可導(dǎo)致外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的興奮性增高。另有部分學(xué)者認(rèn)為本病可能與染色體基因突變有關(guān)，或?yàn)槟[瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)［5］。

Isaacs綜合征發(fā)病年齡多在15～60歲，主要臨床癥狀發(fā)生在40歲前［6］，某些病例可以通過血漿置換改善癥狀，這也表明他們的血清中含有抗鉀離子通道抗體［7］，這類抗體阻止鉀離子通道對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的影響。Isaacs綜合征的臨床表現(xiàn)多樣，由于肌肉興奮性增高，患者出現(xiàn)自發(fā)性持續(xù)性肌肉顫搐，痛性肌痙攣和肌肉僵硬，常伴出汗增多。易疲勞，運(yùn)動(dòng)不耐受和其他相關(guān)癥狀，嚴(yán)重時(shí)可因肌肉持續(xù)收縮造成姿勢異常，手腕屈曲，手指內(nèi)收強(qiáng)直，雙足跖屈畸形，雙下肢僵直，行走困難。如病情發(fā)展至軀干和咽喉部肌肉，可引起彎腰異常姿勢和口齒不清。肌肉持續(xù)性收縮不因入睡而消失。在疾病后期可見肌肥大或肌萎縮。Isaacs綜合征的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度可能有些波動(dòng)?？捎赏蝗浑S意或被動(dòng)肌肉收縮而激發(fā)肌強(qiáng)直，稍活動(dòng)后減輕，用力時(shí)病情加重，寒冷時(shí)也可使病情加重，溫暖狀態(tài)可使之減輕。且至少有三分之一的患者有感覺異常。

Isaacs綜合征有特征的肌電圖表現(xiàn)，自發(fā)的持續(xù)快速的二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)的運(yùn)動(dòng)單位放電活動(dòng)，頻率可高達(dá)30Hz～300 Hz，纖顫和束顫電位也常出現(xiàn)［8］。Isaacs綜合征的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和肌電圖，本院報(bào)道5例病例以肉跳明顯，以雙下肢為主，不伴肌肉僵硬，肌電圖可見神經(jīng)源性受損;給予卡馬西平后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，均支持Isaacs綜合征的診斷。但因?yàn)榕R床病例較少見，經(jīng)常需要數(shù)年才能正確診斷。Isaacs綜合征診斷需與肌強(qiáng)直癥和僵人綜合征鑒別。先天性肌強(qiáng)直、副肌強(qiáng)直和萎縮性肌強(qiáng)直等肌源性肌強(qiáng)直綜合征在肌電圖上有特征性肌強(qiáng)直改變，且萎縮性肌強(qiáng)直常見禿頭、白內(nèi)障和睪丸萎縮，而Isaacs綜合征屬神經(jīng)源性肌強(qiáng)直，兩者顯然不同［9］。

目前Isaacs綜合征尚不能完全治愈，但可應(yīng)用藥物控制癥狀?？R西平或苯妥英鈉等抗驚厥藥物作為首選治療，可緩解肌肉痙攣、僵硬和疼痛。大部分病例用藥后癥狀可迅速緩解，部分病例能恢復(fù)正常活動(dòng)，但停藥后又出現(xiàn)癥狀，再用亦有效。血漿置換對(duì)于那些獲得性的Isaacs綜合征患者可能有短期療效［10］。肉毒素注射也可提供短期療效，免疫抑制如激素應(yīng)用也許可以提供長期療效。奎尼丁、地西泮和鈣通道阻滯劑等藥物對(duì)此病無效。對(duì)本病的長期預(yù)后尚不清楚，最主要的是針對(duì)病因進(jìn)行處置。因近年來對(duì)本病機(jī)制的了解，使該病的治療預(yù)后較好，多數(shù)患者對(duì)治療反應(yīng)良好，一些病例可自行緩解，如正規(guī)治療，多數(shù)病情不會(huì)進(jìn)行性惡化。少部分Isaacs綜合征患者可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，即Morvan’綜合征，表現(xiàn)為睡眠障礙、意識(shí)模糊、記憶力減低、幻覺和錯(cuò)覺。有的Isaacs綜合征也可與某些腫瘤相關(guān)，最常見的腫瘤，如肺癌、胸腺癌、Isaacs綜合征也是副腫瘤綜合征的表現(xiàn)之一。有些腫瘤出現(xiàn)晚于Isaccs綜合征，故應(yīng)注意病情交代及隨訪。本組患者均完成全面檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)，仍需定期隨訪。

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