加巴噴丁添加治療難治性部分性癲癇療效及安全性的Meta分析

潘云菲， 董治春， 程 焱， 李 岱

癲癇是神經(jīng)科常見(jiàn)疾?。?，2］，以部分性發(fā)作最為常見(jiàn)。藥物治療對(duì)控制癲癇發(fā)作至關(guān)重要，但30%患者對(duì)多種抗癲癇藥物均不敏感［3～5］，最終發(fā)展為難治性癲癇。難治性癲癇是目前抗癲癇治療中最棘手的一個(gè)問(wèn)題，近年來(lái)相繼有多種新型抗癲癇藥物上市，使得難治性癲癇患者有了新的選擇。

加巴噴丁(Gabapentin，GBP)即是其中一種新型的抗癲癇藥物，化學(xué)名為1-(氨基甲基)-環(huán)已烷乙酸?？诜笱杆傥?，2～3h達(dá)血藥濃度峰值，在體內(nèi)廣泛分布，分布容積為0.6～0.8L/kg。血漿蛋白結(jié)合率＜3%。該藥容易通過(guò)血腦屏障，腦脊液藥濃度約為血藥濃度的20%;腦組織藥濃度為血藥濃度的80%。主要以原藥通過(guò)腎臟排泄，在人體內(nèi)代謝不明顯。消除半衰期取決于腎功能，一般為5～7h，并且不隨劑量或多次給藥而改變［6，7］。目前該藥抗癲癇機(jī)制尚不明確，該藥雖與神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸結(jié)構(gòu)相似，但它并不通過(guò)GABA機(jī)制發(fā)揮作用。放射性配體結(jié)合試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)苯二氮卓類(lèi)及谷氨酸受體、甘氨酸受體、多巴胺受體、組胺受體、5-羥色胺受體及其他已知的抗癲癇藥物的作用相關(guān)位點(diǎn)均無(wú)激活作用，且不影響兒茶酚胺、乙酰膽堿及阿片受體。研究認(rèn)為，該藥隨Na+依賴性通道通過(guò)腸黏膜和血腦屏障，結(jié)合于谷氨酸占優(yōu)勢(shì)的大腦皮層，海馬的樹(shù)狀突及小腦的分子層，影響神經(jīng)細(xì)胞膜的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)而起到抗癲癇作用［8］。

1994 年國(guó)外對(duì)加巴噴丁控制癲癇的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)［9］，但由于年限較早，納入文獻(xiàn)數(shù)量有限及近幾年相關(guān)臨床研究的開(kāi)展，有必要對(duì)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的臨床研究再次進(jìn)行科學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，全面評(píng)估加巴噴丁對(duì)添加治療難治性部分性癲癇的療效和安全性，以指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究以加巴噴丁、添加治療、癲癇或者gabapentin，adjunctive therapy or add-on therapy，epilepsy等為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書(shū)館、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，并且對(duì)所檢索到的文章和綜述，查找閱讀其參考文獻(xiàn)，以保證文獻(xiàn)檢索的全面性。檢索并獲取關(guān)于加巴噴丁添加治療難治性部分性癲癇的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)截止至2012年3月國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于加巴噴丁添加治療難治性部分性癲癇的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(2)以安慰劑為對(duì)照;(3)研究對(duì)象均為根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)確診為癲癇部分性發(fā)作，伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作者，在篩選訪視之前穩(wěn)定服用1～2種其他一線抗癲癇藥物，在回顧性基線期內(nèi)平均每月癲癇部分性發(fā)作≥4次。并且無(wú)肯定神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損傷，無(wú)生育潛能的女性患者或者有生育潛能但采取醫(yī)學(xué)認(rèn)可避孕方式的女性患者。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):(1)動(dòng)物研究;(2)不滿足研究對(duì)象特征;(3)不以安慰劑為對(duì)照;(4)非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(5)數(shù)據(jù)不完整、樣本資料不全面、統(tǒng)計(jì)方法不科學(xué)。

1.3 測(cè)量指標(biāo) 療效指標(biāo):有效率，即治療期內(nèi)癲癇部分性發(fā)作次數(shù)減少率≥50%的患者比例;中等有效率，即50%≤治療期內(nèi)癲癇部分性發(fā)作次數(shù)減少率＜75%的患者比例;顯著有效率:治療期內(nèi)癲癇部分性發(fā)作次數(shù)減少率≥75%的患者比例;惡化率:治療期內(nèi)癲癇部分性發(fā)作次數(shù)增加的患者比例。安全性指標(biāo):因不良反應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)的患者比例;嗜睡、頭疼、頭暈、惡心嘔吐、疲乏、復(fù)視及震顫等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用Revman 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用交叉核對(duì)法，以確保數(shù)據(jù)輸入的準(zhǔn)確無(wú)誤。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析并采用χ2值檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性。各亞組間若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05，I2＜50%)采用固定效應(yīng)模型。若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05，I2＞50%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)研究間存在異質(zhì)性時(shí)，尋找異質(zhì)性來(lái)源。若源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析，將采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果相比，若一致表明結(jié)果穩(wěn)定。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度或比值比為療效分析效應(yīng)量并計(jì)算其95%置信區(qū)間。若各臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則僅做描述性的定性分析。當(dāng)納入足夠多的研究時(shí)，則進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane手冊(cè)5.0.2版中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［10］，由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立地對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，如有分歧，通過(guò)討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1279篇(英文961篇+中文318篇)。通過(guò)閱讀標(biāo)題及文章摘要，篩除1250篇無(wú)具體實(shí)質(zhì)相關(guān)內(nèi)容或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，剩余29篇獲取全文并閱讀分析后，再次篩除22篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終僅7篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)(英文6篇+中文1篇)。納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)(見(jiàn)表1)。

2.2 療效分析 提取納入文獻(xiàn)中療效的相關(guān)數(shù)據(jù)并進(jìn)行合并，療效指標(biāo)分析時(shí)各自所納入文獻(xiàn)之間均無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:治療期內(nèi)，加巴噴丁組的有效率、中等有效率、顯著有效率均高于安慰劑組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(有效率的 OR 為2.17，95%CI:1.53 ～3.07;中等有效率的 OR 為 1.87，95%CI:1.02 ～3.44;顯著有效率的 OR 為2.16，95%CI:1.16 ～4.03)。此外，加巴噴丁組的惡化率低于安慰劑組(OR為0.57，95%CI:0.40 ～0.81)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 安全性分析

2.3.1 因不良反應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)的患者比例 該指標(biāo)分析共納入5篇文獻(xiàn)。各納入文獻(xiàn)之間均無(wú)異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:治療期內(nèi)，加巴噴丁組因不良反應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)的患者比例高于安慰劑組(OR為2.39，95%CI:1.24 ～4.60)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 部分不良反應(yīng)發(fā)生率 提取納入文獻(xiàn)中不良反應(yīng)的相關(guān)數(shù)據(jù)并進(jìn)行合并，不良反應(yīng)分析時(shí)各自所納入文獻(xiàn)之間均無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:治療期內(nèi)，加巴噴丁組嗜睡、頭暈、疲乏及共濟(jì)失調(diào)發(fā)生率高于安慰劑，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(嗜睡發(fā)生率的OR為2.50，95%CI為1.77 ～3.52;頭暈發(fā)生率的 OR 為 2.75，95%CI為1.77 ～4.27;疲乏發(fā)生率的 OR 為 1.95，95%CI為1.04～3.64;共濟(jì)失調(diào)發(fā)生率的 OR為2.23，95%CI為 1.20 ～4.15)。其他報(bào)道較多的加巴噴丁組的不良反應(yīng)，如頭痛、惡心嘔吐、震顫、復(fù)視、眼震及鼻炎等，較安慰劑組相比無(wú)明顯差異，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

3 討論

本文通過(guò)Meta分析，將納入的7篇文獻(xiàn)中提供的療效研究及不良反應(yīng)進(jìn)行合并分析，分析結(jié)果表明:加巴噴丁較安慰劑相比對(duì)于難治性部分性癲癇有較好的療效。同時(shí)加巴噴丁惡化率低于安慰劑，間接說(shuō)明加巴噴丁對(duì)于難治性部分性癲癇的療效高于安慰劑組。雖然不良反應(yīng)報(bào)道較多，但分析結(jié)果表明，加巴噴丁嗜睡、頭暈、疲乏和共濟(jì)失調(diào)的發(fā)生率高于安慰劑，其他報(bào)道較多的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、頭痛等均較安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且相關(guān)文獻(xiàn)中表明加巴噴丁的不良反應(yīng)多出現(xiàn)在治療初期，隨著治療進(jìn)展，不良反應(yīng)逐漸減輕或消失。然而，部分文獻(xiàn)提供數(shù)據(jù)分析表明，加巴噴丁因不良反應(yīng)而退出實(shí)驗(yàn)的患者比例高于安慰劑，但是文中并沒(méi)有具體說(shuō)明不良反應(yīng)類(lèi)型，故尚不能全面評(píng)價(jià)加巴噴丁的安全性。

本文納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象均為難治性癲癇患者，盡管在此基礎(chǔ)上，加巴噴丁仍顯示出高于安慰劑的療效。此外，抗癲癇藥物的聯(lián)合治療除要考慮藥物的療效外，還應(yīng)考慮藥物之間相互作用及是否增加了副作用的發(fā)生。加巴噴丁作為添加治療的一種藥物，有其獨(dú)特的優(yōu)越性。加巴噴丁口服吸收后，和血漿蛋白的結(jié)合率小于3%，且它既不作為肝酶的誘導(dǎo)劑，也不作為肝酶的抑制劑，同時(shí)又不經(jīng)過(guò)肝酶代謝，以原型從尿中排泄［17］。研究表明，加巴噴丁在體內(nèi)與其他抗癲癇藥物沒(méi)有相互作用，不影響其他藥物的代謝及血藥濃度［12］，無(wú)需調(diào)整其他抗癲癇藥物劑量，是一種理想的添加治療藥物，且其副作用較輕，隨著治療進(jìn)展，逐漸減輕或者消失，患者耐受性好。

本文在收集資料時(shí)來(lái)源有限，納入的文章均為已發(fā)表文章，且多為陽(yáng)性結(jié)果，有可能使部分文章沒(méi)有納入，存在一定程度的發(fā)表偏倚。此外，有文獻(xiàn)指出，大于1000mg/d可能是加巴噴丁起效的最小劑量;大于1600mg/d可能比1000～1200mg/d的抗癲癇效果好，但是由于納入文獻(xiàn)的數(shù)量及劑量分組有限，暫時(shí)不能對(duì)加巴噴丁的最佳劑量進(jìn)行分析。此外，部分納入文獻(xiàn)表明，加巴噴丁對(duì)于難治性部分性繼發(fā)全身性發(fā)作的療效高于其他難治性部分性發(fā)作類(lèi)型，但是由于納入文獻(xiàn)數(shù)量及提供數(shù)據(jù)的限制，暫不能對(duì)其進(jìn)行Meta分析，有待于更多高質(zhì)量大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究的開(kāi)展，進(jìn)一步對(duì)難治性部分性癲癇進(jìn)行分型研究，分析加巴噴丁的療效、最佳劑量及安全性等問(wèn)題。

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