阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征致缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制

殷 梅， 朱榆紅， 張 圣， 李 燕， 李春艷， 賈文姬， 繆 薇

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示缺血性腦卒中的患者常合并有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)，這使得OSAS與缺血性腦卒中的關(guān)系備受關(guān)注。本研究通過(guò)對(duì)OSAS與超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C reactive protein，hs-CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)等指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性研究，以進(jìn)一步明確OSAS與缺血性腦卒中的關(guān)系和發(fā)病機(jī)制，希望對(duì)臨床預(yù)防和治療提供依據(jù)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院自2010年9月～2011年7月間神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦卒中患者90例，其中伴發(fā)OSAS患者40例，平均年齡61.08±11.76歲;無(wú) OSAS的患者50例，平均年齡63.42±10.89歲。所有缺血性腦卒中患者的確診需符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)［1］;OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的OSAS診治指南(草案)［2］。排除NIHSS評(píng)分＞30分的嚴(yán)重神經(jīng)功能受損者;嚴(yán)重的頜面畸形者以及正在服用影響睡眠的藥物，可能影響睡眠呼吸監(jiān)測(cè)結(jié)果者。

1.2 研究方法 列入觀察的指標(biāo)包括吸煙史、既往疾病史、NIHSS評(píng)分;所有病例進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(polysomnography，PSG)檢測(cè)，計(jì)算睡眠相關(guān)指標(biāo)呼吸暫停-低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)和夜間最低動(dòng)脈血氧飽和度(minimal arterial oxygen saturation，SaO2min)。全部病例于入院24h內(nèi)抽血檢查hs-CRP、LDL-C、Fib以及頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)和頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，危險(xiǎn)度估計(jì)值以比值及95%可信區(qū)間表示。進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸模型分析，選取P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 伴發(fā) OSAS的缺血性腦卒中患者中有35例(87.5%)有高血壓病史，8例(20%)有糖尿病病史，22例(55%)有吸煙史;無(wú)OSAS的缺血性腦卒中患者中45例(90%)存在高血壓病史，11例(22%)有糖尿病史，10例(20%)有吸煙史。兩組患者在高血壓、糖尿病病史上不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，而在吸煙史存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01。入選病例的 LDL-C、hs-CRP、Fib、SaO2min、NIHSS 評(píng)分比較詳(見(jiàn)表1)。

2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果 伴發(fā)OSAS的缺血性腦卒中患者的平均頸動(dòng)脈 IMT為1.49±0.72mm，其中21例(52.5%)檢出穩(wěn)定性斑塊的病例;17例(42.5%)檢出不穩(wěn)定斑塊;2例(5%)不存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。無(wú)OSAS的缺血性腦卒中患者的平均頸動(dòng)脈IMT為0.73±0.50mm，其中26例(52%)檢出穩(wěn)定性斑塊的病例;4例(8%)檢出不穩(wěn)定斑塊的病例;20例(40%)未發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。兩組的IMT比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。

2.3 各觀察指標(biāo)間相關(guān)性分析 對(duì)所有研究病例的觀察指標(biāo)進(jìn)行多元相關(guān)分析結(jié)果顯示:與頸動(dòng)脈IMT呈正相關(guān)的指標(biāo)有 hs-CRP(P ＜0.01)、LDL-C(P ＜0.01)、Fib(P ＜0.05)、NIHSS 評(píng)分(P ＜0.01);SaO2min 與 hs-CRP、LDL-C、Fib、NIHSS評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.01);NIHSS評(píng)分值與頸動(dòng)脈IMT呈顯著正相關(guān)(P＜0.01)。具體相關(guān)系數(shù)(見(jiàn)表2)。

表1 入選病例的 LDL-C、hs-CRP、Fib、SaO2 min、NIHSS 評(píng)分

3 討論

大量研究［3，4］表明OSAS是可以獨(dú)立導(dǎo)致缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，且明顯影響患者的預(yù)后。目前認(rèn)為因OSAS明顯的低氧血癥和高碳酸血癥導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化形成、內(nèi)皮功能障礙、高凝狀態(tài)等可能是OSAS導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要機(jī)制。

3.1 炎癥反應(yīng) hs-CRP是炎癥反應(yīng)的最敏感標(biāo)志物之一，可以提示炎癥反應(yīng)并反映動(dòng)脈內(nèi)膜慢性炎癥的活性。本研究發(fā)現(xiàn)伴發(fā)OSAS的缺血性腦卒中患者h(yuǎn)s-CRP水平較無(wú)OSAS的缺血性腦卒中患者的明顯增高，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);而且SaO2min與hs-CRP呈顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.01)，說(shuō)明 OSAS患者 SaO2min越低，血 hs-CRP水平越高。OSAS患者夜間睡眠時(shí)存在慢性間歇性低氧，可產(chǎn)生類似缺血-再灌注的損傷，可以誘導(dǎo)多種炎癥因子釋放，如TNF-α、IL-1、IL-8、MCP-1、ICAM-1 等，進(jìn)而誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生大量hs-CRP［5，6］。進(jìn)入粥樣硬化斑塊后，hs-CRP可促進(jìn)斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白膽固醇，從而加速和加劇動(dòng)脈粥樣硬化。hs-CRP在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程中有直接促進(jìn)作用，同時(shí)在斑塊進(jìn)展和失穩(wěn)定中也扮演了重要的角色。若OSAS患者的呼吸暫停不能解除，hs-CRP會(huì)持續(xù)升高，炎癥反應(yīng)將持續(xù)存在并加劇動(dòng)脈粥樣硬化。

表2 各研究指標(biāo)間的相關(guān)系數(shù)

3.2 高凝狀態(tài) OSAS患者在慢性間歇性低氧及炎癥反應(yīng)刺激下，血漿Fib水平升高，血紅蛋白增高等血液成分改變可以使血液粘滯度顯著升高，從而容易導(dǎo)致血栓形成［7］。目前認(rèn)為，F(xiàn)ib可以通過(guò)以下幾方面導(dǎo)致和加重缺血性腦梗死:(1)Fib在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，后者沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜，直接參與了或促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和進(jìn)展;(2)Fib是促進(jìn)血小板聚集的重要物質(zhì)，而血小板聚集在血液凝集和血栓形成中有重要作用;(3)Fib可以使血液黏度升高，導(dǎo)致組織器官血流量緩慢，容易促進(jìn)血栓形成。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib水平與頸動(dòng)脈 IMT呈正相關(guān)(r=0.231，P ＜0.05)，證明了 Fib水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的聯(lián)系。而且AHI值與Fib水平也呈正相關(guān)(r=0.367，P ＜0.05)，說(shuō)明 Fib水平在一定程度上是可以反映OSAS的嚴(yán)重程度。但未能證實(shí)Fib與神經(jīng)功能缺損程度的因果關(guān)系，可能與樣本量過(guò)小有關(guān)。

3.3 頸動(dòng)脈粥樣硬化形成 缺血性腦卒中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素是動(dòng)脈粥樣硬化，而頸動(dòng)脈IMT增厚是動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，因此頸動(dòng)脈IMT的超聲檢測(cè)可用作判斷全身性動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)指標(biāo)。Altin R等人［8］的研究指出OSAS患者對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展具有推動(dòng)作用。該研究指出隨著OSAS的嚴(yán)重度升級(jí)，受累的頸動(dòng)脈增多，檢出頸動(dòng)脈IMT明顯增厚以及斑塊增多。本研究也證實(shí)伴發(fā)OSAS的缺血性腦卒中患者的平均頸動(dòng)脈IMT為1.49±0.72mm，而對(duì)照組為0.73±0.50mm。兩組的 IMT比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.01;并且頸動(dòng)脈IMT隨著OSAS嚴(yán)重程度呈增加趨勢(shì)。同時(shí)頸動(dòng)脈超聲也發(fā)現(xiàn)伴發(fā)OSAS的缺血性腦卒中患者中95%有頸動(dòng)脈斑塊，其中42.5%為不穩(wěn)定斑塊;而對(duì)照組僅60%檢出頸動(dòng)脈斑塊，其中8%的病例為不穩(wěn)定斑塊。OSAS導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的可能機(jī)制為:(1)夜間慢性間歇性低氧，使機(jī)體頻繁經(jīng)歷缺氧-復(fù)氧-再灌注，促使ROS產(chǎn)生增多;而ROS可導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇沉積在血管壁;(2)組織缺氧可致NO合成降低，NO抑制物數(shù)量增多而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，這在OSAS患者中尤為明顯;(3)高同型半胱氨酸血癥，該因素與OSAS及腦卒中密切相關(guān);(4)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)將加劇動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。

總之，我們的研究證實(shí)了OSAS是導(dǎo)致缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OSAS的嚴(yán)重程度與低氧血癥、hs-CRP所反映的炎癥損傷、Fib所反映的凝血功能改變以及NIHSS評(píng)分值代表的缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能障礙程度呈正相關(guān)。炎癥反應(yīng)、凝血異常及血液流變學(xué)等改變及其共同導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化可能是OSAS獨(dú)立導(dǎo)致缺血性腦卒中的機(jī)制。

［1］全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)(1995)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29:376-381.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性呼吸睡眠暫停低通氣綜合征診治指南(草案)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，5:195-198.

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［8］Altin R，Ozdemir H，Mahmutyazicioglu K，et al.Evaluation of carotid artery wall thickness with high resolution sonography in obstructive sleep apnea syndrome［J］.J Clinical Ultrasound，2005，33:80-86.