中醫(yī)藥保護(hù)動脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能研究進(jìn)展1）

黃 琛，錢海凌，李 麗

動脈粥樣硬化（AS）是引起心腦血管疾病的首要原因。干預(yù)血管內(nèi)皮功能紊亂成為治療動脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)之一。中醫(yī)藥防治動脈粥樣硬化是我國的特色與優(yōu)勢，現(xiàn)就近年來中醫(yī)藥保護(hù)動脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能這一領(lǐng)域的研究進(jìn)行綜述。

1 血管內(nèi)皮功能與動脈粥樣硬化

近20多年的研究表明，血管內(nèi)皮不是單純的血管屏障，而是一個(gè)多功能的內(nèi)分泌器官，能合成分泌多種生物活性物質(zhì)，參與機(jī)體復(fù)雜功能的調(diào)節(jié)過程。血管內(nèi)皮細(xì)胞可以產(chǎn)生和分泌幾十種生物活性物質(zhì)。大致可分為：血管收縮因子，如內(nèi)皮素（ET）、血管緊張素I（AGI）、血栓素；血管舒張因子，如一氧化氮（NO）、前列腺素（PGE）等黏附因子，如血管細(xì)胞黏附因子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間黏附因子（ICAM）；生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、血小板源生長因子（PDGF）等；凝血纖溶物質(zhì)，如纖溶酶原激活物（PA）、VonWillebrand因子（vWF）、血小板激活因子（PAE）。正常血管內(nèi)皮細(xì)胞能調(diào)節(jié)血管緊張度及血管結(jié)構(gòu)，并能分泌抗血小板物質(zhì)、抗凝和纖溶蛋白、防止細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞）向血管壁黏附聚集［1］。內(nèi)皮功能障礙與動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，內(nèi)皮受損可促進(jìn)白細(xì)胞黏附遷移、脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增殖、粥樣斑塊脆性增加與破裂。導(dǎo)致血栓形成，是誘發(fā)多種心血管疾病的共同病理生理基礎(chǔ)，導(dǎo)致AS形成的始動環(huán)節(jié)。因此，對內(nèi)皮功能紊亂進(jìn)行干預(yù)治療，已成為防治動脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)。

2 單味中藥

2.1 活血化瘀類中藥 彭小春等［2］研究川芎嗪對氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）致人內(nèi)皮細(xì)胞ECV304損傷的保護(hù)作用及其影響機(jī)制，川芎嗪能顯著提高血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化酶SOD、GSH-Px的活性，對ox-LDL誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的損傷有明顯的抑制作用。王立杰等［3］研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能明顯升高AS家兔血NO的及6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）水平，這兩種由血管內(nèi)皮釋放的舒張血管物質(zhì)，能維持血管舒張性，抑制血小板黏附，減輕AS家兔血管損傷，抑制AS的形成和發(fā)展。張艷軍等［4］觀察丹參水溶性成分丹酚酸B和脂溶性成分丹參酮ⅡA對家兔動脈粥樣硬化模型內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，結(jié)果證實(shí)，丹酚酸B能降低AS家兔血漿血栓素B2（TXB2）、ET濃度，增加6-keto-PGF1α濃度，從而起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的效應(yīng)，而脂溶性成分丹參酮ⅡA對內(nèi)皮細(xì)胞功能沒有明顯影響。楊艷秋等［5］采用中藥當(dāng)歸提取的主要活性成分阿魏酸鈉治療42例老年冠心病心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉可通過降低血漿ET水平，升高NO水平，改善患者的血管內(nèi)皮功能。林梅瑟等［6］觀察姜黃素對動脈粥樣硬化家兔血脂和血管內(nèi)皮功能的影響，經(jīng)治療后治療組較對照組血漿TG、TC、LDL-C、HDL-C水平明顯改善，PAI-1及PAI-1／t-PA比值下降。提示姜黃素可能通過降低vWF、PAI-1及PAI-1／t-PA水平，改善血液高凝狀態(tài)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

2.2 清熱類中藥 丁輝等［7］將56只大鼠，隨機(jī)分為對照組（C），高脂飲食假手術(shù)組（HD），腎動脈狹窄組（RAS），腎動脈狹窄高脂飲食組（HD＋RAS），實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HD組，RAS組，HD＋RAS均表現(xiàn)為不同程度的動脈粥樣硬化性損傷，小檗堿對動脈粥樣硬化性損傷具有良好的保護(hù)作用。譚華炳等［8］研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒中藥絞股藍(lán)能降低動脈粥樣硬化兔模型血漿ET-1、TG、TC及LDL-C水平，糾正血管的舒縮功能，調(diào)節(jié)脂蛋白代謝。秦儉等［9］實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)虎杖能改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，降低胸主動脈AS斑塊面積。劉月麗等［10］研究山苦茶提取物對動脈粥樣硬化大鼠血管內(nèi)皮功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)山苦茶提取物B、D通過降低AS大鼠血清丙二醛（MDA）水平，提高NOS、SOD活性，增加AS大鼠內(nèi)皮依賴性血管舒張能力。

2.3 補(bǔ)益類中藥 李鳳娥等［11］采用維生素D3與高脂飼料相結(jié)合復(fù)制大鼠高脂血癥與動脈粥樣硬化模型，人參二醇組皂苷能夠降低大鼠血清TC、LDL-C，人參二醇組皂苷通過降血脂，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，穩(wěn)定細(xì)胞膜作用發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。馬靈筠等［12］觀察枸杞多糖對新西蘭兔動脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，枸杞多糖組與模型組比較，TG、CRP、NO、ET-1、MDA等指標(biāo)明顯下降，SOD活性明顯升高，主動脈內(nèi)膜粥樣斑塊面積明顯減少，具有抗AS作用。曾國安等［13］研究報(bào)道，黃芪多糖可明顯降低動脈粥樣硬化兔模型血清中TG、MDA、NO、C反應(yīng)蛋白（CRP）、ET-1的含量，減輕內(nèi)皮縮血管肽對血管的損傷作用，提示黃芪多糖具有較好的保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。

2.4 其他類中藥 殷惠軍等［14］通過小牛血清白蛋白損傷血管內(nèi)皮后，以高脂飲食喂養(yǎng)建立AS兔模型，蒺藜總皂苷小劑量、大劑量治療組血清NO水平與模型組比顯著升高，ET水平明顯下降，提示蒺藜總皂苷可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減少NO的降解和合成抑制，抑制ET合成、釋放，提高血清及動脈壁組織NOS的表達(dá)，達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮，抗AS的作用。杜萬紅等［15］發(fā)現(xiàn)十兩茶提取物顯著降低高脂誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化家兔血MDA和非對稱二甲基精氨酸（ADMA）含量和增加NO水平，且呈劑量依賴性，提示十兩茶提取物抗動脈粥樣硬化的作用，與抑制脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)ADMA／NO系統(tǒng)，改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。張艷慧等［16］研究表明，蜈蚣通過增加動脈粥樣硬化家兔內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的能力，抑制ET的釋放，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用。牛麗穎等［17］通過實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)淡豆豉對早期動脈粥樣硬化大鼠血管內(nèi)皮損傷有明顯的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與增殖的平衡有關(guān)。

3 中藥復(fù)方

3.1 化痰祛瘀類 張來軍等［18］研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊可顯著提高冠心病患者血清NO水平和肱動脈FMD，總有效率達(dá)91.8%，明顯高于對照組68.29%。提示其通過抗凝、降低縮血管因子水平，提高舒血管因子水平，減少部分細(xì)胞黏附分子等途徑改善血管內(nèi)皮功能。曹加濰等［19］報(bào)道，通心絡(luò)膠囊改善血管內(nèi)皮功能，抗AS形成的機(jī)制可能與下調(diào)CD40及CD40LmRNA的表達(dá)有關(guān)。劉寧等［20］觀察化痰祛瘀湯（黃芪、黨參、丹參、赤芍、茯苓、半夏、菖蒲、川芎、絞股藍(lán)組成）對動脈粥樣硬化家兔血管內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果表明，治療組主動脈粥樣硬化病變及血管內(nèi)皮功能損傷明顯輕于高脂模型組，血清NO、hs-CRP水平較高脂模型組顯著升高，提示該方可抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。裴強(qiáng)等［21］研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓膠囊（桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁）可明顯升高對動脈粥樣硬化模型大鼠血清NO水平；降低血清ET-l及hs-CRP水平，下調(diào)主動脈ICAM-1的表達(dá)，桂枝茯苓膠囊有一定抗AS作用。

3.2 益氣活血類 李亞芹等［22］研究表明，參芍膠囊（人參、莖葉、皂苷、白芍）對動脈粥樣硬化造成的心肌損害有保護(hù)作用，通過升高動脈粥樣硬化大鼠心肌組織中NO、NOS及降低心肌組織中ET及PAI-1水平，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。王楠等［23］證實(shí)經(jīng)益心舒服囊（人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂）及他汀干預(yù)后，實(shí)驗(yàn)性動脈硬化兔模型的動脈硬化程度減輕，血管舒張功能明顯改善，益心舒服囊聯(lián)合他汀可改善血管內(nèi)皮功能，抑制動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。賈愛明等［24］實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明芪參降脂飲（黃芪、丹參、當(dāng)歸等）可明顯降低TXB2、TXB2／6-keto-PGF1α／ET，升高6-keto-PGF1α，改善血管內(nèi)皮功能，防止血栓形成，進(jìn)而起到防治AS的作用。王學(xué)玲［25］觀察80例冠心病患者經(jīng)芎芍膠囊干預(yù)前后肱動脈舒張功能及血清NO、ET、6-kteo-PGF1α、TXB2濃度的變化，并與對照組比較，證實(shí)了芎芍膠囊可以調(diào)控NO／ET的平衡，改善冠心病患者血管內(nèi)皮依賴性的舒張功能。

3.3 活血化瘀類 管高峰等［26］觀察丹紅注射液對動脈粥樣硬化家兔模型脂代謝及血管內(nèi)皮功能的影響，丹紅注射液對實(shí)驗(yàn)性AS具有抑制作用，其作用機(jī)制為調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和釋放NO、ET，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而起到抗AS作用。賈運(yùn)喬［27］研究大黃蟄蟲丸動脈粥樣硬化的作用，發(fā)現(xiàn)高脂血模型大鼠經(jīng)大黃蟄蟲丸（熟大黃、黃芩、生地黃、蟄蟲、水蛭、蠐螬、虻蟲、桃仁、杏仁、芍藥、牛膝、甘草）治療后，血清TG、TC、LDL、MDA含量明顯降低，SOD活性增高，與模型組比較血清NO明顯升高、ET明顯降低；HDL-C升高提示該藥能降血脂、抗過氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。王貴娟等［28］采用高脂血癥大鼠模型觀察鱉甲煎丸抗動脈粥樣硬化的作用，結(jié)果與模型組比較，鱉甲煎丸組大鼠血清TG、TC、LDL、MDA含量明顯降低，SOD活性及HDL-C升高，證實(shí)了鱉甲煎丸（大黃、桃仁、人參等）能升高血清NO含量，降低ET，調(diào)節(jié)NO／ET的平衡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。

3.4 其他類中藥復(fù)方 趙書剛等［29］采用連樸飲（丹參、川黃連、厚樸、山梔、石菖蒲、法半夏、淡豆豉）治療濕熱夾瘀型動脈粥樣硬化患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)連樸飲治療組患者治療后，脈粥樣硬化指數(shù)（AIP）明顯改善，血清ET明顯下降、NO明顯上升。提示該方能維持舒張和收縮血管的NO、ET的平衡，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，防止血管發(fā)生粥樣硬化。郭來等［30］采取高脂飼料加靜脈注射小牛血清方法（免疫損傷）制作兔動脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)模型組血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞ET-1mRNA的表達(dá)上調(diào)，復(fù)方薟草合劑能從基因轉(zhuǎn)錄和翻譯水平對ET-1mRNA進(jìn)行調(diào)節(jié)，減少ET的生成。焦宏等［31］研究桂枝湯對動脈粥樣硬化大鼠模型血脂和血管內(nèi)皮活性因子的影響，發(fā)現(xiàn)桂枝湯可降低血脂和血管內(nèi)皮活性因子。吳智春等［32］觀察清熱解毒經(jīng)方金匱瀉心湯的抗動脈粥樣硬化作用的動物實(shí)驗(yàn)，該方具有調(diào)脂、抗氧化、影響NO代謝、保護(hù)動脈內(nèi)皮細(xì)胞等作用。趙添成［33］研究搜風(fēng)祛痰中藥活心湯對AngⅡ誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NF-κBmRNA及iNOSmRNA表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活心湯可抑制AngⅡ?qū)е碌膬?nèi)皮細(xì)胞損傷，減少NF-κBmRNA及iNOSmRNA的表達(dá)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

4 結(jié) 語

某些單味中藥和有效成分及中藥復(fù)方具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減輕動脈粥樣硬化的作用。在單味中藥以活血、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒類中藥值得關(guān)注，中藥復(fù)方中則以具有化痰祛瘀、益氣活血等功效的復(fù)方研究頗多。中醫(yī)藥對AS血管內(nèi)皮的保護(hù)作用主要涉及幾個(gè)方面，包括提高NO水平，降低ET水平，恢復(fù)NO／ET的平衡，維持血管舒縮功能的穩(wěn)定；降低MDA水平，提高NOS、SOD活性，改善紊亂的NOS系統(tǒng)，增強(qiáng)抗氧化作用；降低高血脂水平，調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，減少脂蛋白對血管內(nèi)皮的損傷；降低vWF、PAI-1及PAI-1／t-PA水平，改善血液高凝狀態(tài)等。在這些研究中基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)的研究雖多，但深入到細(xì)胞、分子、基因表達(dá)與調(diào)控水平的研究不多。臨床研究缺乏大樣本、前瞻性、規(guī)范化的科學(xué)研究。中醫(yī)藥保護(hù)AS血管內(nèi)皮功能的研究，應(yīng)加強(qiáng)深層次、規(guī)范化的研究，為中醫(yī)治療AS提供可信、有效的科學(xué)依據(jù)。

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