中國結(jié)核病防治技術(shù)策略實施現(xiàn)狀及建議

成君 何廣學 成詩明 姜世聞 王黎霞

目前，我國結(jié)核病防治工作實施現(xiàn)代結(jié)核病控制策略，采取以發(fā)現(xiàn)并治療肺結(jié)核患者、控制傳染源為主的技術(shù)手段，治愈肺結(jié)核患者，切斷傳播途徑，減少新患者的產(chǎn)生。經(jīng)過多年的努力，尤其是近10年實施現(xiàn)代結(jié)核病控制策略，我國的結(jié)核病防治工作取得了明顯成就，結(jié)核病疾病負擔得以減輕[1]。然而，我國仍然是全球22個結(jié)核病流行嚴重的國家之一，也是27個耐藥結(jié)核病高負擔國家之一。2010年世界衛(wèi)生組織估算，我國結(jié)核病年發(fā)病例數(shù)為100萬，占全球年發(fā)病總例數(shù)的11.4%，位居全球第二位[1]。估算我國15歲及以上人群中現(xiàn)有活動性肺結(jié)核患者近500萬[2]，每年新發(fā)耐藥結(jié)核病患者約56萬例，耐多藥結(jié)核病患者12萬例[3]。面對這一依然嚴峻的結(jié)核病流行狀況，除需進一步完善管理機制、服務體系、經(jīng)費投入等保障措施外，如何在現(xiàn)有技術(shù)策略的基礎上，結(jié)合最新研究進展和可利用的資源，強化、完善結(jié)核病防治技術(shù)策略，減少結(jié)核病的發(fā)生和傳播，顯得尤為重要。筆者從免疫預防、結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)、治療管理和關(guān)懷等環(huán)節(jié)進行了分析，并提出了對策建議。

免疫預防

一、現(xiàn)況

疫苗接種是控制傳染病的重要手段。我國于20世紀50年代初期開始在全國推廣卡介苗(BCG)接種工作，1978年納入兒童計劃免疫；1986年，衛(wèi)生部下發(fā)的《關(guān)于實施新的兒童免疫程序的通知》規(guī)定，BCG在出生時初種，7、12歲(限農(nóng)村)各復種1次。1995年世界衛(wèi)生組織不提倡復種后，衛(wèi)生部于1997年決定停止推行BCG復種工作。目前，我國實施新生兒常規(guī)普種BCG，對出生3個月以內(nèi)的嬰兒全部進行皮內(nèi)注射接種。

全面的BCG接種取得了顯著的成效，其保護率最高達到80%，且對粟粒型肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎等兒童重癥及肺外結(jié)核有較好的預防效果[4-5]。

二、存在的問題

1．BCG保護效力不足：研究顯示，BCG的保護率在不同人群中呈現(xiàn)較大的變動范圍(0%～80%)，一般為40%～60%[6]。BCG對肺結(jié)核和成人結(jié)核病的保護效果證據(jù)不足；另外，由于在事先接觸過環(huán)境中的分枝桿菌或接種過BCG的人群中，卡介苗被機體己存在的免疫應答所阻斷會導致免疫失敗。因此，卡介苗只對既未感染過分枝桿菌又沒有接種過BCG的人群有效[7]。

2．接種BCG預防結(jié)核病還存在如下問題[8]：(1)BCG接種可誘導機體產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應，這種反應不能同結(jié)核分枝桿菌感染相區(qū)別，影響了結(jié)核菌素皮膚試驗診斷結(jié)核分枝桿菌感染的準確性；(2)BCG是對牛結(jié)核分枝桿菌進行培養(yǎng)傳代獲得的減毒活疫苗，其本身也具有潛在的致病性，尤其是對于免疫損傷或缺陷的個體，故在全人群中應用具有局限性。

3.尚無可替代BCG的其他結(jié)核病疫苗：BCG是目前預防結(jié)核病惟一可用的疫苗，還缺乏證據(jù)確鑿的、保護力較高、尤其是預防成人結(jié)核病的新疫苗，這也是全球結(jié)核病防治所面臨的共同問題。

三、應對措施

過去10年中，已有12種候選疫苗進入臨床試驗，另有數(shù)十種候選疫苗處于臨床前研究階段[9]。這些疫苗的研發(fā)目的是替代BCG或增強BCG所誘導的免疫應答，預防結(jié)核病的發(fā)生。另外，一些用于結(jié)核免疫治療的疫苗，如M.Vaccae，也可能具有減少結(jié)核病發(fā)病的作用[10]，這一疫苗由我國武漢生物制品研究所研制開發(fā)，已完成Ⅲ期臨床試驗[11]。

我國應繼續(xù)加強結(jié)核病新疫苗的研發(fā)，同時建立疫苗效果驗證評估和推廣應用的機制和平臺，形成“產(chǎn)學研用”聯(lián)盟。在新的結(jié)核病疫苗研發(fā)成功并生產(chǎn)臨床產(chǎn)品之后，應：(1)應用新疫苗進行免疫預防。(2)優(yōu)化免疫策略。在目前僅進行初始免疫的基礎上，選擇合適的新型結(jié)核疫苗，采用初始-加強免疫策略，誘導機體產(chǎn)生長期免疫保護作用，預防結(jié)核病的發(fā)生。

患者發(fā)現(xiàn)

一、現(xiàn)況

目前，我國采用以被動發(fā)現(xiàn)為主、輔以主動發(fā)現(xiàn)的患者發(fā)現(xiàn)策略。

被動發(fā)現(xiàn)是患者因癥狀主動到結(jié)核病防治機構(gòu)(簡稱為結(jié)防機構(gòu))或非結(jié)防機構(gòu)進行痰涂片和胸部X線檢查，獲得診斷。2011年專報系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，被動發(fā)現(xiàn)方式所發(fā)現(xiàn)的患者占當年登記患者的94%。其中，42.4%的患者直接到結(jié)防機構(gòu)就診而獲得診斷，51.6%的患者首先到非結(jié)防機構(gòu)就診，通過轉(zhuǎn)診和追蹤的方式到結(jié)防機構(gòu)獲得診斷。

已采取的主動發(fā)現(xiàn)措施主要是對涂陽肺結(jié)核患者密切接觸者進行癥狀篩查，2011年專報系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，密切接觸者篩查所發(fā)現(xiàn)的活動性肺結(jié)核患者占當年登記患者的0.6%；另外，在部分地區(qū)試點開展了HIV感染者和羈押人群中的結(jié)核病患者主動發(fā)現(xiàn)工作。

借助國際合作項目、國內(nèi)科技重大專項課題和地方財政科技專項等經(jīng)費支持，自2006年開始開展了耐多藥結(jié)核病規(guī)范化治療管理工作。已覆蓋全國26省的91個地市、直轄市及無地(市)行政設置的省份和地區(qū)的66個縣區(qū)，累計發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者超過8400例。

二、存在的問題

1.結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)策略方面：(1)患者未就診比例高：2010年全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查(簡稱“流調(diào)”)結(jié)果顯示，在確診的肺結(jié)核患者中，無肺結(jié)核可疑癥狀者占43.1%，而有癥狀者未就診比例高達53.2%[2]，這一現(xiàn)狀造成大量可疑癥狀者未及時就診并獲得及時的診斷和治療服務。(2)診斷服務可及性不足：流調(diào)結(jié)果顯示，82.8%的肺結(jié)核患者家庭人均年收入低于當?shù)仄骄?，農(nóng)民患者家庭和老年患者家庭的低收入比例更高，經(jīng)濟困難造成18.2%的可疑癥狀者未就診；另外，交通不便、老年人無人陪同就診等也是可疑癥狀者未就診的主要原因[2]。這一狀況也造成一定比例的可疑癥狀者不能及時獲得診斷服務。(3)患者延遲就診時間長：據(jù)部分地區(qū)未發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺結(jié)核可疑癥狀者的就診延遲時間從2001年的100 d下降到2010年的58 d。盡管改善比較明顯，但延遲時間仍較長，導致結(jié)核分枝桿菌存在長時間傳播的機會和患者的治療難度加大。(4)重點人群防治不足：① 密切接觸者篩查效果不佳。雖然我國從2005年開始已經(jīng)出臺政策對所有涂陽肺結(jié)核患者的家庭密切接觸者進行篩查，但篩查策略僅限于癥狀篩查，對有可疑癥狀者才進一步進行結(jié)核病檢查。這一策略實施效果有限，2011年對全國肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)的貢獻率僅為0.6%。② 尚未對證據(jù)確鑿的高危人群開展全面的主動發(fā)現(xiàn)工作。對于一些證據(jù)確鑿的危險因素，如老齡和糖尿病等，尚未將其納入結(jié)核病防治規(guī)劃，未開展針對具有這些危險因素的重點人群的主動干預工作；在HIV感染者中進行結(jié)核病篩查的工作也僅僅在試點地區(qū)進行，尚未全面、廣泛地開展。

2.結(jié)核病診斷技術(shù)和能力方面：(1)接診的醫(yī)務人員能力偏低：流調(diào)結(jié)果顯示，有癥狀就診的肺結(jié)核患者接受結(jié)核病相關(guān)檢查的率不足80%，接受痰檢查的率不足25%，僅35.8%的可疑癥狀者就診時被診斷為結(jié)核病[2]。說明基層醫(yī)務人員尤其是村醫(yī)、綜合醫(yī)院的醫(yī)務人員，在早期識別結(jié)核病癥狀方面存在不足，技術(shù)水平還有待提高。(2)診斷手段較為落后：現(xiàn)有的痰涂片顯微鏡檢查技術(shù)敏感度和特異度不高，耗時費力，不僅影響結(jié)核病患者檢出水平，而且影響檢測人員的積極性；僅有北京、上海、天津和少部分發(fā)達地市開展了常規(guī)的痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)工作；包括發(fā)光二極管(LED)熒光顯微鏡在內(nèi)的新診斷技術(shù)尚未在實際工作中應用。(3)耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)診療工作覆蓋面嚴重不足、診斷周期長:規(guī)劃終評結(jié)果顯示，47%的地(市)和81%的縣(區(qū))級結(jié)核病實驗室尚不具備開展Mtb分離培養(yǎng)的能力，絕大多數(shù)地(市)級結(jié)防機構(gòu)不具備開展MDR-TB診治的條件和能力[12]。MDR-TB規(guī)劃管理工作雖覆蓋了全國29個省(自治區(qū)、直轄市)，但僅覆蓋了22%的地(市)，且傳統(tǒng)藥敏試驗診斷周期長達2～3個月，造成患者不能及時確診與及時接受規(guī)范化的治療管理服務，造成疾病傳播危險增大；快速耐藥檢測技術(shù)如線性探針(HAIN)、基因芯片(Genechip)等尚未在實際工作中應用。

三、應對措施

1.加強健康教育，縮短可疑癥狀者延遲就診時間：(1)加強公眾的結(jié)核病防治知識健康教育，提高其對肺結(jié)核可疑癥狀的識別能力。(2)加強對社區(qū)衛(wèi)生服務站和村衛(wèi)生室醫(yī)生的培訓，主動搜尋肺結(jié)核可疑癥狀者，并督促可疑癥狀者盡早就診。

2.完善主動發(fā)現(xiàn)策略，增強高危人群中的患者發(fā)現(xiàn)：(1)完善已經(jīng)實施的高危人群主動發(fā)現(xiàn)策略，改進對涂陽患者密切接觸者和艾滋病毒感染者的篩查方式，對這兩類高危人群全部開展結(jié)核病檢查。(2)開展其他重點人群的患者主動發(fā)現(xiàn)工作。將糖尿病-結(jié)核病雙向篩查和在老年人中篩查結(jié)核病列入國家結(jié)核病防治規(guī)劃，并與國家基本公共衛(wèi)生服務項目中的糖尿病患者社區(qū)管理和老年人常規(guī)體檢工作相結(jié)合，主動發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者。(3)對一些證據(jù)確鑿的危險因素，如吸煙、酗酒、營養(yǎng)不良和貧困等，在目前資源有限的情況下，對在這些高危人群中開展患者主動發(fā)現(xiàn)工作的“費用-效益”及其可持續(xù)發(fā)展進行研究和探討。

3.提高醫(yī)療機構(gòu)診斷水平，縮短確診時間：(1)加強對醫(yī)療機構(gòu)呼吸科醫(yī)生的培訓，提高對肺結(jié)核可疑癥狀的認識和警覺性。(2)推廣使用可在縣(區(qū))級結(jié)防機構(gòu)應用的、敏感度高的快速診斷技術(shù)，如LED熒光顯微鏡等，提高檢出率并縮短診斷時間。(3)進一步擴展MDR-TB規(guī)范化治療管理工作覆蓋面，并采用快速耐藥檢測技術(shù)，縮短診斷周期。(4)促進新診斷技術(shù)如GeneXpert在國內(nèi)的注冊，同時，加強快速、敏感、特異的結(jié)核病新診斷技術(shù)和儀器的研發(fā)與評價。

患者治療管理

一、現(xiàn)況

對于確診的肺結(jié)核患者，初治和復治患者分別采用6個月和8個月的標準化治療方案；患者住院治療時將涂陽患者安置在專門的病區(qū)；采用醫(yī)務人員或經(jīng)培訓的家庭成員、志愿者直接面視下督導服藥的管理方式。

MDR-TB患者采用24個月、廣泛耐藥肺結(jié)核患者采用30個月的化療方案；患者先在地(市)級定點醫(yī)療機構(gòu)住院治療2周至2個月，住在獨立的病區(qū)或病房，條件允許時為負壓病房；出院后在社區(qū)衛(wèi)生服務站或村醫(yī)務室醫(yī)護人員直接面視下督導服藥管理。

目前，我國新涂陽肺結(jié)核患者的治愈率已達到93.7%，復治涂陽肺結(jié)核患者的治愈率已達到86.2%。

二、存在的問題

1.肺結(jié)核治療療程長、不良反應多，影響了治療結(jié)局：肺結(jié)核尤其是MDR-TB治療療程長，不良反應多，患者堅持完成療程有一定困難，影響到治療效果。國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應發(fā)生率高達12.62%，尤其是肝損傷發(fā)生率達到11.9%[13]。流調(diào)結(jié)果顯示，約40%的患者漏服藥或中斷治療，其中一個主要原因即為不良反應[2]。國內(nèi)專項調(diào)查顯示，初治患者的死亡率、治療失敗率和丟失率分別為1.6%、0.4%和0.8%，復治患者則更高[14]。國外研究也證實，抗結(jié)核治療化療療程越長，治愈率越低，死亡率越高[15]。

2.患者的治療管理依從性差：肺結(jié)核患者的服藥依從性和復查依從性均較差，尤其是在山區(qū)等交通不便地區(qū)，以及流動人口等特殊人群中。流調(diào)結(jié)果顯示，肺結(jié)核患者接受規(guī)則治療的率僅為59.3%，25.3%的患者由于多種原因?qū)е侣┓幒椭袛嘀委焄2]；一項在貧困山區(qū)進行的專項調(diào)查結(jié)果顯示，肺結(jié)核患者的復查依從性為79.7%[16]。這些結(jié)果均表明患者的治療管理依從性還有待提高。

3.直接面視下督導服藥實際執(zhí)行狀況不佳：目前的肺結(jié)核患者治療管理有削弱跡象，有相當一部分患者處于自服藥狀態(tài)，這將影響患者的治療效果。重慶市的一項專項調(diào)查結(jié)果表明，肺結(jié)核患者沒有任何人督導服藥者高達72.07%，直接面視下督導服藥率僅為15.96%，其中由醫(yī)務人員執(zhí)行者僅為26.56%[17]。醫(yī)務人員的督導管理費用不足可能是其中的一個影響因素。

4.治療管理方式單一，未采用已驗證的有效的新工具：在一些研究性項目中已證實為有效和可行的新的患者管理方式和工具，尚未在國家規(guī)劃中推廣使用。中國衛(wèi)生部-蓋茨基金會結(jié)核病防治項目一期中的患者管理子項目，已驗證應用手機和電子藥盒進行結(jié)核病患者的社區(qū)管理可提高患者的治療依從性，并具有推廣的可行性[18-19]；在廣東進行的一項研究也表明，在采用遠程隨訪的方式，可提高流動人口中肺結(jié)核患者的服藥依從性和復查依從性[20]；而采用電話督導也可降低肺結(jié)核患者的不規(guī)則服藥率和不規(guī)則復查率，提高治愈率[21]。

三、應對措施

1.在新藥研發(fā)和新化療方案評估的基礎上，完善肺結(jié)核患者治療方案：在每一種化療方案中均應用至少一種新的抗結(jié)核藥品，將藥物敏感肺結(jié)核患者的療程縮短至4個月，MDR-TB患者的療程縮短至9個月[9]。同時，提高國產(chǎn)抗結(jié)核藥品的質(zhì)量。

2.加強患者治療管理：根據(jù)患者的具體情況，因地制宜地采取適合患者和當?shù)厍闆r的治療管理模式，提高患者的治療依從性。在部分地區(qū)、尤其是交通不便的偏遠山區(qū)，率先采用新的患者管理工具來開展患者管理工作。

3.加強衛(wèi)生行政部門的職責：衛(wèi)生行政部門要加強對社區(qū)衛(wèi)生服務站和村衛(wèi)生室醫(yī)生的管理，加強人員培訓，增加患者督導管理費用，提高基層醫(yī)務工作人員參加結(jié)核病防治工作的積極性。

患者關(guān)懷

一、現(xiàn)狀

對結(jié)核病患者實行基本診療費用免費政策，包括為可疑肺結(jié)核癥狀者提供免費的痰涂片鏡檢及初診攝X線胸片的診斷服務，為肺結(jié)核患者提供免費的一線抗結(jié)核藥物治療和隨訪檢查，并實施在醫(yī)務人員面視下督導服藥的治療管理措施。

在實施MDR-TB規(guī)范化治療管理的地市，為所有涂陽肺結(jié)核患者進行免費的耐藥檢測。在全球基金項目地(市)，為所有確診并納入項目治療的MDR-TB患者提供免費的進口藥物治療和隨訪檢查，并提供營養(yǎng)補助和復診交通補助；其他地(市)則由地方專項或醫(yī)療保險(簡稱“醫(yī)?！?全部或部分報銷治療費用。

二、存在的問題

1.現(xiàn)行免費政策不足且可及性不夠：現(xiàn)行免費政策中沒有包含輔助診斷和鑒別診斷所需進行的檢查、治療前檢查和患者治療過程中的肝腎功能、血常規(guī)、痰培養(yǎng)檢查和不良反應處理等基本診療項目；診斷耐藥結(jié)核病所必須的痰培養(yǎng)和藥敏試驗、耐藥結(jié)核病患者治療所需的二線抗結(jié)核藥物和治療過程中的隨訪檢查等也均未納入免費政策的范疇，僅在部分項目地(市)免費提供。

2.醫(yī)療保障制度的保障水平有限：目前已由過去的利用專項經(jīng)費為結(jié)核病患者提供低水平的診療服務，逐步過渡到將診療費用納入基本醫(yī)療保障系統(tǒng)，但保障水平有限，絕大部分地區(qū)仍設置起付線，報銷比例較低，尤其是對于門診治療更是如此。另外，抗結(jié)核治療藥物并未全面納入醫(yī)保報銷基本藥物目錄之中。流調(diào)結(jié)果顯示，普通肺結(jié)核患者從就診到確診的醫(yī)療總費用超過3000元，占家庭年人均收入的93.5%，而醫(yī)療費用的自付率為75%[2]，產(chǎn)生災難性衛(wèi)生支出的患者高達90%[22]；MDR-TB患者醫(yī)療費用更高，患者確診和完成全療程的診療費用共需3.7萬元[23]。巨額的經(jīng)濟負擔可造成18.2%的可疑癥狀者不能主動尋求就醫(yī)和7.1%的患者治療中斷[2]。

3.未提供其他患者關(guān)懷經(jīng)費支持：除免費政策外，沒有為肺結(jié)核患者提供其他關(guān)懷的費用；對于MDR-TB患者，僅在全球基金項目地區(qū)為其提供營養(yǎng)補助和復診交通補助。未定期進行隨訪復查，使得不能及時監(jiān)測治療效果，不利于患者規(guī)則取藥和堅持治療，可能造成患者治療中斷和治療失敗，而提供復診交通費可明顯提高患者的隨訪查痰率、按時取藥率和痰菌陰轉(zhuǎn)率[16]。

三、應對措施

1.擴大免費診療服務包：將必須的輔助診斷和鑒別診斷、痰培養(yǎng)、治療前檢查和隨訪檢查、不良反應處理所需要的檢查和藥物等納入結(jié)核病免費診療服務之中，并試點進行基于分子生物學技術(shù)的結(jié)核病快速檢測技術(shù)，以提高診斷的敏感度，縮短患者確診周期，為患者免費提供不良反應處理，使患者盡可能少地中斷治療。

2．提高基本醫(yī)療保障水平：借助于醫(yī)療改革(簡稱“醫(yī)改”)的契機，進一步提高基本醫(yī)療保障制度對結(jié)核病的保障水平，推動更多省份和地市將包含MDR-TB在內(nèi)的結(jié)核病納入基本醫(yī)療保障政策之中，實現(xiàn)低起付線或無起付線、高比例報銷，基本滿足遵循臨床路徑所要求的診療服務需求，降低結(jié)核病患者的經(jīng)濟負擔。

3.為患者提供關(guān)懷費用：進行多渠道籌資，尤其是借助民政救助政策，將貧困的非MDR-TB患者、所有的MDR-TB患者納入醫(yī)療救助對象范疇。在治療期間，為這些患者提供營養(yǎng)費和復診交通補助，以提高患者的治療管理依從性，保證治療效果。

結(jié) 束 語

隨著結(jié)核病控制工作的不斷進展，現(xiàn)行技術(shù)的陳舊已經(jīng)制約了結(jié)核病防治工作的發(fā)展。借助于正在廣泛開展的結(jié)核病新疫苗、新診斷技術(shù)和新藥物研發(fā)和評估的最新成果和市場化的產(chǎn)品，充分利用國際和國內(nèi)項目經(jīng)費支持所獲得的研究成果，進一步完善我國的結(jié)核病防治技術(shù)策略，提高患者發(fā)現(xiàn)和治療管理水平，結(jié)核病疫情的降低是完全可實現(xiàn)的。

參 考 文 獻

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