一線抗結(jié)核藥物肝損害的研究現(xiàn)狀

賈忠 吳晶 馬建軍 梁云 劉淵 王興剛

WHO報(bào)告2010年世界范圍內(nèi)新發(fā)結(jié)核病患者880萬(wàn)，與結(jié)核病有關(guān)的死亡人數(shù)達(dá)140萬(wàn)［1］。藥物性肝損害（drug－induced liver injury）是抗結(jié)核藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，不僅可以造成不規(guī)律抗結(jié)核治療，引起耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生而致治療失敗，而且嚴(yán)重的可能直接導(dǎo)致患者死亡［2］。在相同劑量下，發(fā)展中國(guó)家藥物性肝損害的發(fā)生率（8%～30%）要高于發(fā)達(dá)國(guó)家（2%～3%）［3］。因此，隨著全球范圍內(nèi)結(jié)核病疫情的反彈，抗結(jié)核藥物引起的肝損害也成為藥物性肝損害最常見(jiàn)的原因之一［4］。如何減輕抗結(jié)核治療過(guò)程中的藥物性肝損害，使化療過(guò)程得以順利進(jìn)行，是結(jié)核病治療過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。筆者就常用的一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的肝損害情況，以及發(fā)生機(jī)制和臨床監(jiān)測(cè)等問(wèn)題進(jìn)行綜述，以期為減輕一線抗結(jié)核藥物肝損害的研究提供參考。

抗結(jié)核藥物的肝損害

抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇作為治療肺結(jié)核的一線藥品，較易導(dǎo)致肝損害，聯(lián)合應(yīng)用這類藥物，肝損害的問(wèn)題更加突出，發(fā)生率從2．5%至34．9%不等［5－7］，該差異與種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、營(yíng)養(yǎng)、病毒性肝炎流行、遺傳因素、地區(qū)、抗結(jié)核治療方案、藥物致肝損害診斷及統(tǒng)計(jì)樣本等因素有關(guān)［8］。李雙初等［9］應(yīng) 用2H3R3E3Z3／4H3R3方案治療初治痰涂片陽(yáng)性肺結(jié)核患者，觀察和研究其中發(fā)生的藥物性肝損害，以及由此對(duì)抗結(jié)核效果產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)藥物性肝損害的發(fā)生率為23．1%，其中有基礎(chǔ)性肝病患者的藥物性肝損害發(fā)生率為66．3%。

單獨(dú)使用異煙肼治療，10%～20%的患者在治療后前2個(gè)月內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但絕大多數(shù)停藥后能自行恢復(fù)。異煙肼所致肝損害臨床表現(xiàn)不一：約1．6%的患者可引起癥狀性肝炎，臨床表現(xiàn)與病毒性肝炎相似，組織學(xué)特征為肝細(xì)胞壞死和肝細(xì)胞變性，輕度炎癥浸潤(rùn)，主要在門(mén)管區(qū)，偶見(jiàn)膽汁淤積；5%～10%癥狀性肝炎患者可發(fā)生急性、亞急性肝壞死，出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、肝性腦病而死亡［8］；另有一部分患者可表現(xiàn)為慢性活動(dòng)性肝炎。異煙肼致肝細(xì)胞壞死主要發(fā)生在小葉中心區(qū)域，可能與此區(qū)細(xì)胞色素P450活性特別高和具有保護(hù)作用的谷胱甘肽水平相對(duì)較低有關(guān)［10］。

單獨(dú)使用利福平治療出現(xiàn)肝損害者約占1．1%［4］，且多發(fā)生于基礎(chǔ)肝病患者。其肝損害主要為肝細(xì)胞和膽汁淤積的混合型肝炎［11］，血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶均升高。此外，利福平可引起多型超敏反應(yīng)，其中Ⅳ型超敏反應(yīng)可致肝損害，多在用藥后8周內(nèi)出現(xiàn)癥狀，如乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、上腹部疼痛或不適，重者出現(xiàn)黃疸，甚至發(fā)生肝昏迷。間歇用藥者可出現(xiàn)流感樣綜合征、溶血性貧血及腎功能衰竭［8］。

吡嗪酰胺致血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高和癥狀性肝炎發(fā)病率分別為20%和10%，甚至發(fā)生重癥肝炎或死亡，曾被淘汰。20世紀(jì)70年代推廣短程化療，對(duì)本藥進(jìn)行了重新評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)吡嗪酰胺所致肝損害隨用藥劑量增加而加重［10－12］，每日服用40mg／kg者發(fā)生率僅2%；每日口服30mg／kg，連續(xù)使用2個(gè)月比較安全；多在用藥后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝損害，癥狀的輕重因劑量、給藥方法及個(gè)體差異而相差懸殊。每日用藥的患者肝損害大于每周2～3次間歇用藥的患者。吡嗪酰胺可致肝炎，出現(xiàn)血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶水平升高，重者可引起肝功能衰竭。

乙胺丁醇的不良反應(yīng)主要為視力障礙和關(guān)節(jié)腫痛，引起轉(zhuǎn)氨酶升高者極少。臨床上乙胺丁醇一般不單獨(dú)使用，都是與利福平、異煙肼聯(lián)合使用。乙胺丁醇在聯(lián)合使用時(shí)有引發(fā)嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。Harada等［13］報(bào)道了1例致死性患者。65歲女性肺結(jié)核患者在使用利福平、異煙肼和乙胺丁醇治療的第33天發(fā)生肝損害，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為301U／L（Reitman法），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為141U／L。停用所有治療藥物。第42天出現(xiàn)黃疸，并發(fā)生肝功能衰竭，第64天死亡。但并不能因此確定肝損害是由乙胺丁醇引起的或是由于聯(lián)合使用乙胺丁醇而加劇了肝損害程度。

Steele等［4］認(rèn)為異煙肼與利福平聯(lián)合應(yīng)用，肝損害發(fā)生率明顯高于兩藥單用。利福平與吡嗪酰胺聯(lián)合治療潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)，肝損害明顯增強(qiáng)（特別是當(dāng)吡嗪酰胺劑量＞30mg·kg－1·d－1時(shí)），吡嗪酰胺不應(yīng)長(zhǎng)期使用［14－15］。異煙肼、利福平和吡嗪酰胺三藥聯(lián)合應(yīng)用的肝損害與各藥劑量及用藥時(shí)間有關(guān)，在異煙肼劑量、療程相同情況下，該方案的肝損害發(fā)生率高于以異煙肼為基礎(chǔ)的其他方案［16－17］。乙胺丁醇、異煙肼和利福平聯(lián)合應(yīng)用并不增加后兩者的肝損害發(fā)生率，國(guó)內(nèi)報(bào)道僅有2．07%的肝損害發(fā)生率，且發(fā)生肝損害的患者中有1／3伴有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染［18］。

抗結(jié)核藥物致肝損害發(fā)病機(jī)制

抗結(jié)核藥物致肝損害發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，有些尚不完全清楚。大多數(shù)對(duì)抗結(jié)核藥物劑量有依賴性，也有藥物超敏反應(yīng)引起。

異煙肼代謝形成肼及單乙酰衍生物與其導(dǎo)致肝損害有關(guān)［6］，異煙 肼 在 N－乙 酰 基 轉(zhuǎn) 移 酶 2（N－acetyltransferase 2，NAT2）的代謝作用下，分解成異煙酸和單乙酰肼，后者在P450酶的催化下氧化為活性中間體，與肝細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合，造成肝細(xì)胞壞死；異煙肼在肝臟代謝過(guò)程中產(chǎn)生的低分子自由基誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，引起藥物性肝損害［8，19］。藥代動(dòng)力學(xué)研究依據(jù)乙?；俾实牟煌瑢⑷巳悍譃榭煲阴；吆吐阴；撸缙谘芯空J(rèn)為，快乙?；叩囊阴；俣瓤欤纬奢^多的乙酰肼，從而得出快乙?；叩母螕p害大于慢乙酰化者的結(jié)論［20］。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)［21］，快乙?；咿D(zhuǎn)化異煙肼為乙酰肼的速度明顯快于慢乙酰化者，通過(guò)進(jìn)一步乙酰化轉(zhuǎn)化為二乙酰肼，增加解毒效率，使得乙酰肼這種可致強(qiáng)肝損害的前期物質(zhì)蓄積得以分流；相反，慢乙?；邚囊阴ｋ罗D(zhuǎn)化為無(wú)毒性衍生物二乙酰肼的過(guò)程可能受阻，故有利于經(jīng)P450介導(dǎo)的代謝形成更有毒性的單乙酰肼衍生物，因此，慢乙?；叩母螕p害要大于快乙?；摺Ｓ醒芯孔C明，異煙肼還具有藥酶抑制作用，使其他藥物體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)，反應(yīng)性代謝物不能及時(shí)清除［22－27］，長(zhǎng)期服用可引起肝損害［20］。

利福平屬于大分子藥物，與異煙肼和吡嗪酰胺相比，其導(dǎo)致的肝損害發(fā)生率較低，主要經(jīng)膽汁排泄，在肝細(xì)胞內(nèi)干擾膽紅素和葡萄糖醛酸結(jié)合，并與膽紅素發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性排泄，使血中非結(jié)合性和結(jié)合性膽紅素升高。早期研究發(fā)現(xiàn)，服用利福平3h后血清膽紅素水平升高，24h后恢復(fù)正常，這是其競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽紅素排泄，不是其誘發(fā)的肝臟毒性；但是在肝臟有基礎(chǔ)病變時(shí)易形成膽汁淤積性肝損傷，損傷程度與劑量相關(guān)，超大劑量的利福平可引起肝細(xì)胞性黃疸及肝臟脂肪樣變性［4］。利福平具有誘導(dǎo)肝臟多種代謝酶作用，可加重合用藥物的毒性或促進(jìn)與之合用的藥物排泄而使療效降低［28］。有證據(jù)表明利福平可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生P450CYP3A4，可在肝臟微粒體內(nèi)使對(duì)乙酰氨基酚轉(zhuǎn)化為對(duì)肝臟毒性作用很強(qiáng)的 N－乙酰－P－氨基苯唑醌［29－30］。此外，利福平可引起多種類型的超敏反應(yīng)，于間歇、大劑量用藥患者的血清中多數(shù)可測(cè)到利福平抗體，其中Ⅳ型超敏反應(yīng)也可導(dǎo)致肝損害。

吡嗪酰胺肝損害的作用機(jī)制尚不明確，其損害程度呈劑量依賴性［19，31］，可能與藥物排泄緩慢，以至于在肝臟蓄積有關(guān)。其在結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過(guò)取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，在這一過(guò)程中可能產(chǎn)生自由基，通過(guò)誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)引起肝損傷［12］。同時(shí)吡嗪酰胺與異煙肼化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，故可能通過(guò)與異煙肼相似的損傷機(jī)制破壞肝細(xì)胞；有證據(jù)表明，對(duì)異煙肼有肝損害反應(yīng)的患者在聯(lián)合應(yīng)用利福平和吡嗪酰胺后將產(chǎn)生更嚴(yán)重的肝損害［15］。

尚未見(jiàn)乙胺丁醇致肝損害作用機(jī)制的報(bào)道。

抗結(jié)核藥物肝損害的風(fēng)險(xiǎn)因素

由于抗結(jié)核治療方案、研究對(duì)象的特征、肝損害反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)及隨訪過(guò)程的檢測(cè)方法等不同，對(duì)抗結(jié)核藥物的肝損害風(fēng)險(xiǎn)暫時(shí)尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。目前，大多數(shù)研究認(rèn)為主要危險(xiǎn)因素有年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、嗜酒、慢乙?；z傳表型、HBV攜帶者或有基礎(chǔ)肝病及嚴(yán)重結(jié)核病患者［7，12，18－19，26，31－33］。Mansukhani等［34］對(duì)46例1～8歲、接受抗結(jié)核治療的肺結(jié)核患兒進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在抗結(jié)核治療（異煙肼5mg·kg－1·d－1，利福平10mg·kg－1·d－1，吡嗪酰胺25mg·kg－1·d－1和乙胺丁醇15mg·kg－1·d－1）15d后，有7例（15．2%）出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的肝損害，其中的2例（28．6%）是2期肝損害，另5例（71．4%）是1期肝損害。有1例發(fā)展成黃疸和肝腫大型肝損害。在強(qiáng)化治療期結(jié)束后，所有的患兒都發(fā)展成肝損害。結(jié)果顯示當(dāng)患兒年齡＜3．5歲時(shí)，肝損害的發(fā)生率與年齡相關(guān)，但與性別、體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)水平、結(jié)核病類型和結(jié)核病病情嚴(yán)重程度之間無(wú)關(guān)系。年齡＜3．5歲，接受抗結(jié)核治療的患兒均應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整用藥方案。

Marzuki等［34］對(duì)馬來(lái)西亞473例結(jié)核病患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)HIV感染、肺外結(jié)核分枝桿菌感染、低血清白蛋白和高血清球蛋白是發(fā)生肝損害的風(fēng)險(xiǎn)因素。其中，HIV感染和肺外結(jié)核分枝桿菌感染是最為顯著的危險(xiǎn)因素。特別是當(dāng)體內(nèi)CD4＋T淋巴細(xì)胞含量低于200個(gè)／mm3時(shí)，肝損害發(fā)生的概率會(huì)進(jìn)一步提高［35］。

在我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床觀察研究顯示，慢性HBV感染更易合并結(jié)核病。在1783例結(jié)核病患者接受異煙肼、利福平和乙胺丁醇聯(lián)合治療后，42例（2．4%）發(fā)生了癥狀性肝炎；其中15例為HBV攜帶者，15例中有7例死于肝衰竭；而未攜帶HBV者發(fā)生肝損害的27例中只有1例死于肝衰竭，乙型肝炎感染者肝損害的程度明顯較未感染者嚴(yán)重［18］。

Sukhanov等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體內(nèi)的內(nèi)源性干擾素（IFN）－γ水平低于100pg／ml時(shí)（特別是服藥初期），服用抗結(jié)核藥物患者發(fā)生肝損害的概率就會(huì)增加。這可能與激活細(xì)胞溶解的基礎(chǔ)標(biāo)志物有關(guān)。

抗結(jié)核藥物肝損害的臨床監(jiān)測(cè)及保肝藥的應(yīng)用

原則上，發(fā)生藥物性肝損害時(shí)應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，但常規(guī)抗結(jié)核治療通常采用多藥聯(lián)合的方案，往往難以判斷是哪一種或哪幾種藥物引起的肝損害；另一方面，目前可供替換的有效抗結(jié)核藥物很少，反復(fù)中斷正規(guī)抗結(jié)核治療可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥，這為抗結(jié)核藥物肝損害的處理帶來(lái)了一定的難度。

首先，當(dāng)出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，觀察是否是一過(guò)性的異常。事實(shí)上，抗結(jié)核治療過(guò)程中即使發(fā)生肝損害，仍可以完成整個(gè)抗結(jié)核療程。Dossing等［36］在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)11年的研究中，752例接受三聯(lián)（HRE）或四聯(lián)（HREZ）治療的結(jié)核病患者，無(wú)論治療前就存在AST異?；蛘呤侵委熀蟛懦霈F(xiàn)AST異常的患者，絕大多數(shù)均能完成治療，僅16例（2%）患者需要調(diào)整治療方案。2007年10月至2008年6月，我國(guó)研究人員對(duì)4304例結(jié)核病患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)106例患者出現(xiàn)肝損害。其中74例對(duì)抗結(jié)核治療方案進(jìn)行了調(diào)整（包括：4例改變給藥途徑，21例改用替代藥品，54例中斷抗結(jié)核治療和12例進(jìn)行不連續(xù)抗結(jié)核治療）［37］。為了研究肝損害對(duì)于抗結(jié)核治療的影響，研究人員對(duì)103例肝損害患者（排除3例）進(jìn)行了跟蹤觀察，其中94例未改變抗結(jié)核治療方案，剩余9例為不連續(xù)抗結(jié)核治療。發(fā)現(xiàn)有53例患者的結(jié)核病得到及時(shí)治療，48例的治療療程延長(zhǎng)，2例死亡。但與未發(fā)生肝損害的患者相比，發(fā)生肝損害的患者不能成功治愈的風(fēng)險(xiǎn)提高了9．25倍，而需要延長(zhǎng)強(qiáng)化期療程的風(fēng)險(xiǎn)提高了2．11倍［37］。

第二，監(jiān)測(cè)肝功能動(dòng)態(tài)變化的頻率目前尚沒(méi)有定論。研究人員對(duì)我國(guó)273例因接受抗結(jié)核治療而發(fā)展成肝損害的患者進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查研究，在接受初次抗結(jié)核治療的2個(gè)月內(nèi)，111例患者作為監(jiān)測(cè)組，通過(guò)定期肝功能監(jiān)測(cè)診斷肝損害；而另外162例患者作為對(duì)照組，僅通過(guò)臨床癥狀進(jìn)行診斷。結(jié)果顯示：在總共273例患者中，約33．3%的患者沒(méi)有任何臨床癥狀，包括8例嚴(yán)重的肝損害患者，其中占監(jiān)測(cè)組患者的1．8%，占對(duì)照組患者的11．1%。監(jiān)測(cè)組患者無(wú)死亡，而對(duì)照組患者有3例死亡［38］。因此，定期監(jiān)測(cè)對(duì)于診斷無(wú)癥狀的肝損害具有重要意義，可降低住院率，并提高抗結(jié)核藥物治療的順應(yīng)性。但該研究未能確定最佳監(jiān)測(cè)頻率和周期。

目前的臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)方法為：在開(kāi)始抗結(jié)核治療的前2個(gè)月每周或每2周檢查1次，以后再根據(jù)情況延長(zhǎng)檢查間隔時(shí)間［19］，如果條件不允許，至少要做到每2～4周檢查1次肝功能，主要觀測(cè)指標(biāo)為AST、ALT和總膽紅素水平。當(dāng)檢測(cè)指標(biāo)升高但沒(méi)有達(dá)到高于正常值2倍水平時(shí)，對(duì)患者的臨床癥狀給予密切觀察；當(dāng)高于正常值2倍還沒(méi)有達(dá)到高于正常值5倍水平時(shí)，在加強(qiáng)監(jiān)測(cè)的同時(shí)給予保肝藥物治療；當(dāng)血清ALT水平超過(guò)正常值5倍以上，或ALT超過(guò)正常值3倍以上伴有明顯的黃疸和（或）肝炎癥狀（包括乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、右上腹不適、黃疸、肝腫大）均應(yīng)及時(shí)停藥，并加強(qiáng)保肝治療。當(dāng)ALT恢復(fù)至正常值2倍以下后，可首先恢復(fù)利福平和（或）乙胺丁醇的治療；3～7d后，復(fù)查肝功能，如ALT沒(méi)有進(jìn)一步升高，可繼續(xù)加用異煙肼，依此類推，逐漸恢復(fù)抗結(jié)核藥物的聯(lián)合治療。如果ALT再次升高或出現(xiàn)肝炎癥狀，則停用最后加入的藥物。此外，能夠耐受再次給予異煙肼和利福平治療的患者，再次給予吡嗪酰胺治療是有風(fēng)險(xiǎn)的，盡管再次給予吡嗪酰胺對(duì)于那些輕度肝損害的患者能夠縮短抗結(jié)核的療程，但與可能帶來(lái)重度肝損害的嚴(yán)重后果相比是得不償失的。

第三，如何制定特殊人群如老年人、兒童的監(jiān)測(cè)方案。由于兒童和老年人生理機(jī)能的特殊性，他們對(duì)于藥物的吸收、代謝會(huì)具有更多的特異性。特別對(duì)于低齡兒童，從最初的給藥劑量、方案的制定，以及在用藥后臨床癥狀的觀察，均應(yīng)謹(jǐn)慎。檢測(cè)機(jī)體內(nèi)的內(nèi)源性IFN－γ水平或許可以成為臨床監(jiān)測(cè)的一個(gè)重要指標(biāo)。Sukhanov等［35］認(rèn)為當(dāng)結(jié)核病患者服藥初期體內(nèi)IFN－γ水平低于100pg／ml時(shí)，給予干擾素誘導(dǎo)因子Cycloferon，可提高體內(nèi)IFN－γ水平，限制抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝損害發(fā)生。這為預(yù)測(cè)和防治肝損害的發(fā)生提供了新的思路。

關(guān)于保肝藥物的應(yīng)用和應(yīng)用時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。常用保肝藥物為：葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧［含有游離巰基（－SH），具有還原性，可對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化和清除氧自由基，能夠降低肝細(xì)胞線粒體ATP酶的活性］、甘草酸二胺、聯(lián)苯雙酯和中藥制劑等。根據(jù)我院的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，許多醫(yī)師并不主張預(yù)防性使用保肝藥物，也不主張聯(lián)合使用保肝藥物。因?yàn)榇蠖鄶?shù)保肝藥物仍是經(jīng)由肝臟代謝，且預(yù)防性用藥并未能有效降低肝損害的發(fā)生率。在抗結(jié)核治療過(guò)程中，出現(xiàn)的肝功能異常不一定都是抗結(jié)核藥物的肝毒性所致，必須排除基礎(chǔ)疾病的干擾。應(yīng)排除原有肝膽疾?。ㄈ绮《拘愿窝?、肝硬化等）病情反復(fù)的可能，其次排除新近感染病毒性肝炎（如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等）可能，再次排除引起肝功能異常的其他誘因（如酗酒、合并使用其他肝毒性藥物）可能。同時(shí)，不能忽視的是結(jié)核分枝桿菌也可通過(guò)微小肉芽腫的形式感染肝臟，引起肝功能異常，而這種肝功能異常是可以通過(guò)有效的抗結(jié)核治療得到改善的［16］。需強(qiáng)調(diào)的是，根據(jù)肝炎癥狀來(lái)監(jiān)測(cè)肝毒性是有局限性的，肝炎癥狀無(wú)特異性，容易受老年、酗酒、吸毒及精神因素等的影響。

綜上所述，加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測(cè)，防范肝損害發(fā)生的危險(xiǎn)因素，提高醫(yī)生對(duì)肝損害發(fā)生的診斷意識(shí)，抗結(jié)核藥物引起的肝損害是可控的。

［1］World Health Organization．Global tuberculosis control 2010．Geneva：World Health Organization，2011．

［2］Sharma SK．Antituberculosis drugs and hepatotoxicity．Infect Genet Evol，2004，4（2）：167－170．

［3］Devarbhavi H，Dierkhising R，Kremers WK，et al．Singlecenter experience with drug－induced liver injury from India：causes，outcome，prognosis，and predictors of mortality．Am J Gastroenterol，2010，105（11）：2396－2404．

［4］Steele MA，Burk RF，Des Prez RM．Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin．A meta－analysis．Chest，1991，99（2）：465－471．

［5］Awodele O，Akintonwa A，Osunkalu VO．Modulatory activity of antioxidants against the toxicity of rifampicin in vivo．Rev Inst Med Trop Sao Paulo，2010，52（1）：43－46．

［6］Agal S，Baijal R，Pramanik S，et al．Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicity．J Gastroenterol Hepatol，2005，20（11）：1745－1752．

［7］Fernández－Villar A，Sope?a B，F(xiàn)ernández－Villar J，et al．The influence of risk factors on the severity of anti－tuberculosis drug－induced hepatotoxicity．Int J Tuberc Lung Dis，2004，8（12）：1499－1505．

［8］楊慧媛，宋育林，許建明，等．抗結(jié)核藥物肝毒性研究現(xiàn)狀及其存在的問(wèn)題．安徽醫(yī)藥，2008，12（4）：289－292．

［9］李雙初，何丙生，代秀萍，等．2H3R3E3Z3／4H3R3方案引起的藥物性肝損害及其對(duì)抗結(jié)核效果的影響．中國(guó)防癆雜志，2008，30（1）：11－14．

［10］李鍵，王修齊，楊桂仙，等．藥源性消化系統(tǒng)疾?。本嚎茖W(xué)出版社，2001：265－267．

［11］趙鳳芹．抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)肝損傷的評(píng)價(jià)．國(guó)外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊(cè)，2003，23（6）：322－324．

［12］Saukkonen JJ，Cohn DL，Jasmer RM，et al．An official ATS statement：heap－totoxicity of antituberculosis therapy．Am J Respir Crit Care Med，2006，174（8）：935－952．

［13］Harada Y，Kawakami K，Koyama K，et al．Case of fatal liver failure due to anti－tuberculous therapy．Kekkaku，2007，82（9）：705－709．

［14］Van Hest R，Baars H，Kik S，et al．Hepatotoxicity of rifamp in pyrazinamide and isoniazid preventive therapy and tuberculosis treatment．Clin Infect Dis，2004，39（4）：488－496．

［15］Centers for Disease Control and Prevention（CDC）．Update：fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection，and revisions in American Thoracic Society／CDC recommendations－United States，2001．MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2001，50（34）：733－735．

［16］方毅敏，陳志成，潘四珍．異煙肼利福平吡嗪酰胺對(duì)結(jié)核病患者肝功能的影響．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，1997，13（9）：609－610．

［17］Schaberg T，Rebhan K，Lode H．Risk factors for side－effects of isoniazid，rifampin and pyrazinamide in patients hospitalized for pulmonary tuberculosis．Eur Respir J，1996，9（10）：2026－2030．

［18］ Wu JC，Lee SD，Yeh PF，et al．Isoniazid－rifampin－induced hepatitis in hepatitis B carriers．Gastroenterology，1990，98（2）：502－504．

［19］Yew WW，Leung CC．Antituberculosis drugs and hepatotoxicity．Respirology，2006，11（6）：699－707．

［20］Mitchell JR，Thorgeirsson UP，Black M，et al．Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators，possible relation to hydrazine metabolities．Clin Pharmacol Ther，1975，18（1）：70－79．

［21］Huang YS，Chem HD，Su WJ，et al．Polymorphism of the N－acetyltransferase 2gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug－induced hepatitis．Hepatology，2002，35（4）：883－889．

［22］Hussain Z，Kar P，Husain SA．Antituberculosis drug－induced hepatitis：risk factors，prevention and management．Indian J Exp Biol，2003，41（11）：1226－1232．

［23］Shakya R，Rao BS，Shrestha B．Incidence of hepatotoxicity due to antitubercular medicines and assessment of risk factors．Ann Pharmacother，2004，38（6）：1074－1079．

［24］Huang YS，Chern HD，Su WJ，et al．Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug－induced hepatitis．Hepatology，2003，37（4）：924－930．

［25］Roy B，Chowdhury A，Kundu S，et al．Increased risk of antituberculosis drug－induced hepatotoxicity in individuals with glutathione S－transferaseM1‘null’mutation．J Gastroenterol Hepatol，2001，16（9）：1033－1037．

［26］Sharma SK，Balamurugan A，Saha PK，et al．Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during anti tuberculosis treatment．Am J Respir Crit Care Med，2002，166（7）：916－919．

［27］Desta Z，Soukhova NV，F(xiàn)lockhart DA．Inhibition of cytochrome P450（CYP450）isoforms by isoniazid：potent inhibition of CYP2C19and CYP3A．Antimicrob Agents Chemother，2001，45（2）：382－392．

［28］Rae JM，Johnson MD，Lippman ME，et al．Rifampin is a selective，pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepatocytes：studies with cDNA and oligonucleotide expression arrays．J Pharmacol Exp Ther，2001，299（3）：849－857．

［29］Nolan CM，Sandblom RE，Thummel KE，et al．Hepatotoxicity associated with acetaminophen usage in patients receiving multiple drug therapy for tuberculosis．Chest，1994，105（2）：408－411．

［30］Thummel KE，Lee CA，Kunze KL，et al．Oxidation of acetaminophen to N－acetyl－p－aminobenzoquinoneimine by human CYP3A4．Biochem Pharmacol，1993，45（8）：1563－1569．

［31］Chamorro JG，Castagnino JP，Musella RM，et al．Sex，ethnicity and slow acetylator profile are the major causes of hepatotoxicity induced by antituberculosis drugs．J Gastroenterol Hepatol，2013，28（2）：323－328．

［32］ Mansukhani S，Shah I．Hepatic dysfunction in children with tuberculosis on treatment with antituberculous therapy．Ann Hepatol，2012，11（1）：96－99．

［33］Lima Mde F，Melo HR．Hepatotoxicity induced by antituberculosis drugs among patients coinfected with HIV and tuberculosis．Cad Saude Publica，2012，28（4）：698－708．

［34］Marzuki OA，F(xiàn)auzi AR，Ayoub S，et al．Prevalence and risk factors of anti－tuberculosis drug－induced hepatitis in Malaysia．Singapore Med，2008，49（9）：688－693．

［35］Sukhanov DS，Okovity SV，Demidik SN，et al．Relationship between the endogenous interferon IFN－gamma level and risk of hepatotoxic liver damage in tuberculosis patients．Eksp Klin Farmakol，2012，75（6）：40－43．

［36］Dossing M，Wilcke JT，Askgaard DS，et al．Liver injury during antituberculosis treatment：an 11－year study．Tuber Lung Dis，1996，77（4）：335－340．

［37］Shang P，Xia Y，Liu F，et al．Incidence，clinical features and impact on anti－tuberculosis treatment of anti－tuberculosis drug induced liver injury（ATLI）in China．PLoS One，2011，6（7）：e21836．

［38］Wu S，Xia Y，Lv X，et al．Effect of scheduled monitoring of liver function during anti－tuberculosis treatment in a retrospective cohort in China．BMC Public Health，2012，12：454．