牙周炎與冠心病相關(guān)性的研究進(jìn)展*

王麗娟 繆 羽 趙 峰

慢性牙周炎(chronic periodontitis)是由牙菌斑中的微生物引起的牙周支持組織的慢性感染性疾病，表現(xiàn)為炎癥、牙周袋形成、進(jìn)行性附著喪失和牙糟骨吸收，最后可導(dǎo)致牙松動(dòng)和脫落，它是我國(guó)成年人喪失牙齒的首位原因[1]。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease CHD)簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，主要因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病[2]。

冠心病是目前主要的致死性疾病之一，盡管吸煙、肥胖、高血壓都是公認(rèn)的致病危險(xiǎn)因素，但它們所引起的冠心病僅占臨床冠心病總發(fā)病率的50%- 70%，研究顯示，感染因子是動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素之一。牙周炎感染與CHD 存在內(nèi)在聯(lián)系，兩種疾病有共同的臨床危險(xiǎn)因素，如吸煙、高齡、糖尿病、精神壓力等，感染正成為冠心病發(fā)病因素的研究熱點(diǎn)之一[3]。

1. 牙周炎與冠心病相關(guān)性的流行病學(xué)研究

研究人員發(fā)現(xiàn)，牙周炎增加了人們患心臟病和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[4]。在冠心病危險(xiǎn)因素分析中，排除冠心病易患因素吸煙、年齡、性別、肥胖、甘油三酯、總膽固醇、糖尿病、高血壓、高密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇后，發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎仍是預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生的獨(dú)立因素[5]。Beck 等[6]在研究中發(fā)現(xiàn)，牙周袋深度、牙槽骨喪失量與冠心病和腦出血密切相關(guān)。與健康人群相比較，重度牙周炎男性患者患冠心病的概率增加3 倍。Gotsman 等對(duì)冠心病就診患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查經(jīng)Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)患者菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)牙齦卟啉單胞菌檢出率與急性冠脈綜合癥顯著相關(guān)，與癥狀嚴(yán)重程度一致[7]。張?jiān)疵鞯日{(diào)查分析發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎和冠心病存在劑量反應(yīng)關(guān)系，隨著慢性牙周炎程度的加重，患冠心病的危險(xiǎn)度(OR)遞增，且該劑量反應(yīng)關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。德國(guó)ULM 大學(xué)醫(yī)療中心的學(xué)者認(rèn)為任何來(lái)源的慢性炎癥均與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。多變量分析結(jié)果顯示牙周病原體負(fù)荷(所有病原體總數(shù)的log10)與CHD 發(fā)生顯著相關(guān)(幾率1.92，P＜0.001)[8]。

2. 牙周致病菌與冠心病的關(guān)系

牙周病是以細(xì)菌為主的多因素疾病，牙菌斑中牙齦卟啉單胞菌(Pg)、伴放線放線桿菌(Aa)、齒垢密螺旋菌(Td)等均為公認(rèn)牙周炎致病菌[9]。隨著研究深入，Padilla 等[10]在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)了牙周病相關(guān)致病菌的存在，這表明牙周病和冠心病在細(xì)菌層面存在相關(guān)性。Pg 與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管壁增厚，并能躲避溶菌酶的作用存活于內(nèi)皮細(xì)胞，可加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的免疫反應(yīng)，從而影響病變的發(fā)展。Koizum i 等[11]發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致牙周慢性炎癥的Pg 可加速動(dòng)物模型中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的堆積。研究顯示[12]，Pg 可引發(fā)或加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，血鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌可促進(jìn)血小板聚集，加速血凝，形成血栓，加速冠心病的發(fā)生。Nakano 等[13]研究了牙周病細(xì)菌和動(dòng)脈粥樣斑塊及心臟瓣膜中的細(xì)菌，結(jié)果在10.4%的心血管樣品中檢出牙齦卟啉單胞菌。Sakurai 等[14]研究了151 例冠脈綜合征(acute coronary synd rome ACS)患者發(fā)現(xiàn)Aa 存在于1/ 3ACS 患者的唾液和齦下菌斑中。Sazuyuki 等[15]用PCR 法檢測(cè)51 位成人冠心病病人冠狀動(dòng)脈狹窄斑塊樣本，其中Pg、Aa、Td 檢出率分別為21.6%,23.3%,23.5%。Haraszthy等[16]以16SrDNA 方法檢測(cè)50 例動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的主要致病菌，發(fā)現(xiàn)Pg 的陽(yáng)性率為26%，Aa 的陽(yáng)性率為18%。

牙周炎致病菌可導(dǎo)致牙周局部組織炎癥，牙齦潰瘍和血管改變及細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，血管內(nèi)皮功能障礙，從而增加動(dòng)脈粥樣斑塊形成的可能性。

3. 與牙周炎密切相關(guān)的炎性因子與冠心病的關(guān)系

大量的實(shí)驗(yàn)室檢查提示心梗的危險(xiǎn)因素與牙周炎癥時(shí)的系統(tǒng)標(biāo)志物相一致，前者增高時(shí)，其牙周炎患者的系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物明顯提高。如超敏C反應(yīng)蛋白(high- sensitivity C- reactive protein，hs- CRP)、纖維蛋白原(Fibrinogen Fg)、白細(xì)胞介素- 6(Interleukin- 6 IL- 6)、血脂等均有提高[17]。牙周病越嚴(yán)重，全身炎癥反應(yīng)越明顯[18]。

3.1 hs- CRP hs- CRP 是一種僅在感染或非感染來(lái)源的炎癥性疾病的急性期出現(xiàn)的蛋白，為有力的危險(xiǎn)標(biāo)志。hs- CRP 通過(guò)促進(jìn)白細(xì)胞活化，改變內(nèi)皮細(xì)胞功能直接參與病損形成，表現(xiàn)為上調(diào)粘附因子和趨化因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和抑制血管生成等。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)及疾病控制及預(yù)防中心建議將hs- CRP作為評(píng)估心血管疾病嚴(yán)重性的臨床檢測(cè)指標(biāo)[19]。一般用于心血管疾病危險(xiǎn)性評(píng)估時(shí)，hs- CRP 大于等于3.0mg/ L 者被認(rèn)為具有高度危險(xiǎn)性。Salzberg 等[20]檢測(cè)了侵襲性牙周炎患者及牙周健康者的血清hs- CRP 質(zhì)量濃度；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，廣泛型侵襲性牙周炎患者的血清hs- CRP 比健康者高，牙周治療可降低hs- CRP 質(zhì)量濃度。Tonetti等[21]發(fā)現(xiàn)，重度牙周炎患者經(jīng)拔牙、根面平整、刮治等牙周系統(tǒng)治療后的第一天，血液中的hs- CRP細(xì)胞因子顯著升高，治療后6 個(gè)月這些細(xì)胞因子又顯著下降，內(nèi)皮細(xì)胞功能改善，表明牙周治療可改善心血管功能。

3.2 纖維蛋白原(Fibrinogen Fg) 纖維蛋白原(Fibrinogen Fg)是由肝臟合成的一種Ⅱ類(lèi)急性相血漿糖蛋白，其濃度正常范圍為2- 4g/ L，在機(jī)體受損傷或炎癥時(shí)，濃度成倍增高。臨床研究發(fā)現(xiàn)Fg 水平的升高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為Fg增高可導(dǎo)致血液粘稠度升高同時(shí)增加脂質(zhì)聚集，F(xiàn)g與CHD 的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)[22]。牙周病是一種微生物感染引起的炎癥性疾病，其炎癥刺激可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生急性期反應(yīng)，使血液循環(huán)中急性期蛋白升高，F(xiàn)g 就是其中一種。牙周感染和炎癥狀態(tài)可使Fg 水平升高，而Fg 的過(guò)量產(chǎn)生又影響炎癥反應(yīng)和CHD 等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展并參與牙周炎的發(fā)病機(jī)制。因此，F(xiàn)g 可能成為聯(lián)系牙周炎和CHD的橋梁分子[23]。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示：牙周炎病人的系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物Fg 明顯升高[24]，F(xiàn)g 是在感染性疾病或者組織損傷的急性期出現(xiàn)的蛋白，炎癥下急劇升高，研究證實(shí)Fg 是心血管疾病重要的、獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[25]。

3.3 白細(xì)胞介素- 6(Interleuk in- 6 IL- 6) IL- 6是由多種淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞自發(fā)地或在各種刺激下產(chǎn)生的細(xì)胞因子。IL- 6 可加重牙周炎癥反應(yīng)，減弱牙周組織的修復(fù)能力，破壞牙槽骨。IL- 6 是被譽(yù)為白細(xì)胞介素的家族“核心成員”的細(xì)胞因子，其與冠心病發(fā)病有密切關(guān)系。D’A iuto 等[26]發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者在行刮治和根面平整術(shù)后，其血清炎癥因子IL- 6 顯著下降。Danesh 等[27]的研究表明，隨著IL- 6 水平的逐步增高，發(fā)生CHD 的危險(xiǎn)也在增加。國(guó)外報(bào)道[28]，IL- 6 在不穩(wěn)定心絞痛水平明顯增高，其可作為判斷病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。有研究認(rèn)為CHD 患者牙周治療后，血清的IL- 6 有所降低[29]。

3.4 血脂 脂類(lèi)在動(dòng)脈粥樣硬化中起了一定的作用。牙周感染后，牙周細(xì)菌的成份脂多糖(lipoplysac charide,LPS)促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化。LPS、巨噬細(xì)胞和炎癥介質(zhì)形成的復(fù)合物，可以再促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，內(nèi)皮單核細(xì)胞的黏附，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。在國(guó)內(nèi)，王巖等[30]的橫斷面調(diào)查研究認(rèn)為，總膽固醇、甘油三酯均與牙周炎的患病率相關(guān)。關(guān)于牙周治療對(duì)血脂影響的研究，D’A iuto等[31]的研究結(jié)果顯示，牙周基礎(chǔ)治療后3 個(gè)月，單純慢性牙周炎患者血清中總膽固醇的水平顯著降低。土耳其的學(xué)者O2等[32]對(duì)50 例當(dāng)?shù)鼐驮\的慢性牙周炎伴高血脂患者進(jìn)行牙周治療，3 個(gè)月后總膽固醇和低密度脂蛋白水平顯著下降(P＜0.05)，甘油三酯和高密度脂蛋白水平的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

綜上所述，牙周治療對(duì)CHD 影響的研究還處于初步階段，大多數(shù)研究表明，牙周治療可在一定程度上降低患者血清中炎癥因子的水平，改善血管功能，有利于降低CHD 的危險(xiǎn)。我們應(yīng)該給予牙周組織的健康以更多的關(guān)注，并預(yù)防牙周病的發(fā)生，以改善全身狀況。

[1] 孟換新. 牙周病學(xué)[M]. 3 版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：156

[2] 陸再英，鐘南山，謝 毅，等. 內(nèi)科學(xué)[M]. 7 版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：274

[3] K linger A,Goldstein M,Soskolne A,et al.Periodontal disease- an additional risk factor for cardiovasular disease[J].Refuat- Hapeh- Vehashinagim，2002，19：67- 74

[4] Schillinger T, K lnger W, Exner M, et al. Dental and periodontal status and risk for progression of carotid atherosclerosis.The inflammation and carotid artery risk for atherosclerosis study dental substudy [J]. Stroke，2006，37(9)：2271- 2276

[5] 張?jiān)疵鳎娏架?，何秉賢，等. 冠心病和慢性牙周炎相關(guān)性研究[J]. 中華流行病學(xué)雜志，2006，27(3)：256- 259

[6] Beck JD, Eke P, Lin D, et al. Associations betw een IgG antibody to oral organism s and carotid intim a- medial th ickness in comm unity- dw elling adu lts[J]. A therosclerosis， 2005，183(2)：342- 349

[7] Gotsman I, Lotan C, Soskolane A, et al. Periodontal destruction is associated with coronary arter disease periodontal in fection with acute coronary syndrom e[J]. J Periodontal，2007，78(5)：849- 858

[8] Spah r A, K lein E, Khusey inova N, et al. Periodontal in fections and coronary heart disease： role of periodontal bacteria and importance of total pathogen burden in the Coronary Event and Periodontal Disease(CORODONT)study[J]. J Intern Med，2006，166(5)：554- 559

[9] 曹采方. 牙周病學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：51- 19

[10] 孟培松，魏忠敏，白雪峰，等. 牙周病和冠心病相關(guān)性的初步討論[J]. 牙體牙髓牙周病學(xué)雜志，2006，16(1)：38- 40

[11] Koizum i Y, kurita- ochiai T, Oguchi S, et al. Intranasal immunization with Porphy romonas gingivalis and atherosclerosis[J]. Imm unopharmacal Imm unotoxicol，2009，31(3)：352- 357

[12] Herzberg MC, Nobbs A, Tao L, et al. Oral strep tococci and cardiovascular disease： searching for the platelet aggregation- associated protein gene and m echanism s of Streptococcus sanguis- induced th rombosis[J]. J Periodontal，2005，76(11)：2101- 2105

[13] Nakano K, Inaba H, Nomura R, et al. Distribution of Porphyomonas gingivalis fim A genotypes in cardiovascular specimens from Japanese patients [J]. Oral M icrobiol Immunol，2008，23(2)：170- 172

[14] Sakurai K,W ang D, Sazuk i J, et al. H igh incidence of actinobacillus actinom ycetem com itans in fection in acute coronary syndrome[J]. Int Heart J，2007，48(6)：663- 673

[15] Ishihara K, Nabuchi A, Ito R, et al. Correlation betw een detection rates of periodontopathic bacterial DNA in coronary stenotic artery plaque and in dental plaque sam ples. J Clin M icrobiol，2004，42(3)：1313- 1315

[16] Haraszthy VI, Zambon JJ, Trevisan M, et al. Identification of periodontal pathogens in atherom atous plaques. J Periodontol，2000，71(10)：1554- 1559

[17] Moutsopou ls NM, Madianos PN. Low- grade infection in ch ronic infections disease： paradigm of periodontal in fections[J]. Annals of the new York Academ y of Sciences，2006 Nov，1088：251- 264

[18] Jashipara KJ, W and HC, Merchant AT, et al. Periodontal disease and biomarkers related to cardiovascular disease[J].Dent Res，2004，83(2)：151- 155

[19] Pearson TA, Mensah GA, A lexander RW, et al. Markers of inflamm ation and cardiovasclar disease： Application to clinical and public health practice：A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association[J]. Circulation，2003，107(3)：499- 511

[20] Salzberg TN, Overstreet BT, Rogers JD, et al. C- reactive protein levels in patients with aggressive periodontitis[J]. J Periodontal,2006,77(6)：933- 939

[21] Tonetti MS, D’Aiuto F, Nibali L. Treatment of periodontitis and endothelial function[J]. N Eng l J Med，2007，356(9)：911- 920

[22] Vischetti M, Zito F, Donati MB, et al. Analysis of gene- environment interaction in coronary heart disease： fibrinogen polymorphisms as an exam ple[J]. Ital Heart J，2002，3(1)：18- 31

[23] W u T, Trevisan M, Genco RJ, et al. Exam ination of the relation betw een periodontal health status and cardiovascular risk factors： serum total and high density lipoprotein cholesterol, C- reactive protein,and plasma fibrinogen[J]. Am J Epidem iol，2000Feb，151(3)：273- 282

[24] ParaskevasS, Huizinga JD, Loos BG, et al. A system atic review and meta analyses on c- reactive protein in relation to periodontitis[J]. J Clin Periodontal，2008，35(4)：277- 290

[25] Tekio Pocan B, Borazan A, et al. Positive correlation of CRP and fibrinogen levels as cardiovascu lar risk factors in early stage of continous am bu latory peritoneal dialysis patients[J].Ren Fail，2008，30(2)：219- 225

[26] D’A iuto F, Ready D, Tonetti MS.Periodontal disease and C- reactive protein- associated cardiovascular riek[J]. J Periodontal Res，2004，39(4)：236- 241

[27] Danesh J, Kaptoge S, Mann AG, et al. Long- term interleukin- 6 levels and subsequent risk of coronary heart disease：tw o new p rospective studies and a system atic review[J]. PLos Med，2008，5(4)：78

[28] Rid kRifai N, Stam pfer MJ, et al. Plasma concentration of interleuk in- 6 and the risk of future m yocardial in farction am ong apparently healthy m en[J]. Circulation，2000，101(15)：1767- 72

[29] Tay lor B, Tofler G, Morel- Kopp MC, et al. The effect of initial treatment of periodontitis on system ic markers of inflammation and cardiovascular risk： a random ized controlled trial[J]. Eur J Oral Sci，2010，118(4)：350- 356

[30] 王 巖，吳忠榮，尚姝環(huán)，等. 武漢市公務(wù)員血脂水平與牙周炎相互性的調(diào)查[J]. 牙體牙髓病學(xué)雜志，2007，17(1)：33-36

[31] D’A iuto F, Parkar M, NibaliL, et al. Short- term effects of intensive periodontal therapy on serum in flamm atory markers and chelestero[J]. JD ent Res，2005，84(3)：1129-1135

[32] O2SG, Fentog lu O, k ilicarslan A, et al. Beneficial effects of periodontal treat ent on m etabolic： control of hypercholesterolem ia[J]. South Med J，2007，100(7)：686- 671