華法林和拜阿司匹林預(yù)防血液透析長期深靜脈導(dǎo)管血栓形成的作用

蔡曉青，周瑩，黃麗丹，張明慧，劉毅

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.永嘉縣人民醫(yī)院 血透室， 浙江 溫州325100）

帶絳綸套的長期留置中心靜脈導(dǎo)管（tunneled cuffed catheter，TCC）目前多用于無法建立動靜脈內(nèi)瘺或等待瘺管成熟的維持性血液透析患者。根據(jù)美國慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南[1]：血栓和纖維鞘形成是TCC功能不良的主要并發(fā)癥，98%的后期（＞2周）導(dǎo)管功能喪失是由于血栓和纖維鞘形成。而栓塞后使用尿激酶溶栓復(fù)通的成功率雖然較高，但增加了出血風(fēng)險和患者負(fù)擔(dān)，故導(dǎo)管血栓栓塞的預(yù)防極為重要。華法林和拜阿司匹林作為臨床上常用的抗凝劑已在許多臨床研究[2-8]中證明能有效預(yù)防TCC的血栓和纖維鞘形成，延長導(dǎo)管使用壽命。本研究旨在比較上述兩種抗凝劑哪種在預(yù)防血液透析長期深靜脈導(dǎo)管血栓形成中的效果更佳。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液透析中心自2009年12月以來長期深靜脈置管（胸片示位置在T6～9）后每日服用拜阿司匹林100 mg抗凝治療的患者20例（拜阿司匹林組），在出現(xiàn)2～3次導(dǎo)管功能不良事件后予改為口服華法林（華法林組），目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）為1.5～2.5進(jìn)行抗凝治療，藥物洗脫期為1周，華法林起始用量為透析日1.25 mg，非透析日2.5 mg，1周后監(jiān)測INR（在透析日接上透析機(jī)前，抽外周靜脈血檢測），并調(diào)整劑量直到達(dá)到目標(biāo)范圍，以后每2周監(jiān)測一次INR值。觀察截止時間為2012年7月。有2例患者在服用拜阿司匹林期間退出研究，其中1例因?qū)Ч苁ЧΓ?例改為內(nèi)瘺透析，最終完成全程觀察者18例，18例患者中男女比例為3:5，年齡48～84歲，平均（68.9±9.6）歲，透析時間0.5～8年，長期管置部位均為右頸內(nèi)靜脈。本研究經(jīng)患者（或其委托人）知情同意。

1.2 導(dǎo)管功能不良的診斷標(biāo)準(zhǔn) 透析前動脈端和（或）靜脈端回抽不暢；透析時平均血流量小于250 mL/min（包括反接時血流量達(dá)250 mL/min以上者）。一次導(dǎo)管功能不良經(jīng)尿激酶溶栓后≤3次透析時再次出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良則記一次導(dǎo)管功能不良事件。

1.3 尿激酶溶栓方法

1.3.1 局部溶栓：①尿激酶10萬U加10 mL 0.9% 氯化鈉溶液，配成濃度為1萬U/mL的尿激酶溶液，按管腔容量封管，保留20～30 min，回抽被溶解的血凝塊，無效時可重復(fù)2～3次（連續(xù)進(jìn)行）。②導(dǎo)管內(nèi)動、靜脈端各10萬U加10 mL 0.9%氯化鈉溶液微泵維持2～3 h。

1.3.2 靜脈溶栓：尿激酶25萬U加30 mL 0.9%氯化鈉溶液10 mL/h微泵維持。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察拜阿司匹林組和華法林組出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良的次數(shù)、尿激酶平均使用量、出血次數(shù)及生化指標(biāo)如平均紅細(xì)胞壓積（HCT）、平均血漿白蛋白（Alb）、平均血鈣（Ca）、平均血磷（P）、平均血小板（Plt）、平均透析充分性指標(biāo)（Kt/V）及平均INR值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用 ±s表示，計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比，計(jì)量資料采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床觀察分析 拜阿司匹林組和華法林組出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良事件次數(shù)分別為6.9次/1000個導(dǎo)管日和4.1次/1000個導(dǎo)管日，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。拜阿司匹林組和華法林組尿激酶平均用量分別為262萬U/1000個導(dǎo)管日和88萬U/1000個導(dǎo)管日，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。18例患者在服用拜阿司匹林期間均無明顯出血傾向，而在服用華法林期間出現(xiàn)7次小出血事件，分別是皮下瘀斑、牙齦出血、小便出血及陰道少量出血等，而1例患者陰道出血量較多，及時停藥后出血停止（P＜0.05）。

2.2 生化指標(biāo)結(jié)果 兩組平均INR水平分別為1.79±0.36和1.07±0.10，相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而平均HCT、Alb、Ca、P、Plt及Kt/V差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 華法林組和拜阿司匹林組生化指標(biāo)比較（n=18，±s）

3 討論

隨著物質(zhì)條件的富足，糖尿病、高血壓及動脈粥樣硬化等疾病發(fā)病率正在逐年增加，而這些原發(fā)病將導(dǎo)致終末期腎病患者的血管條件欠佳，從而導(dǎo)致建立動靜脈內(nèi)瘺難度加大，故TCC成為這些患者的重要血管通路，對于部分患者而言甚至是唯一的血管通路。TCC在國內(nèi)外許多血液透析中心的比例占20%以上[9-10]，而在本中心則達(dá)到近30%。血栓和纖維鞘形成是TCC功能不良主要的并發(fā)癥，故對于長期深靜脈導(dǎo)管血栓栓塞的預(yù)防極為重要。拜阿司匹林通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成來抑制血小板聚集，可防止血栓形成。抗血小板藥物能夠有效預(yù)防TCC血栓形成得到了許多文獻(xiàn)[2-4]的支持。據(jù)了解國內(nèi)許多血液透析中心以抗血小板藥物作為TCC患者的常規(guī)抗凝劑。而華法林作為雙香豆類中效抗凝劑，其通過競爭性拮抗維生素K，干擾凝血因子II、VII、IX、X，以及蛋白C和蛋白S的γ2羧基化從而發(fā)揮抗凝作用。目前許多文獻(xiàn)[5-8]報(bào)道使用華法林抗凝調(diào)整INR水平為1.5～2.5可有效預(yù)防血液透析長期深靜脈導(dǎo)管血栓形成。其中文獻(xiàn)[7-8]認(rèn)為在深靜脈置管后早期予華法林抗凝較出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良后才予華法林抗凝效果更佳。Obialo等[2]和Abdul-Rahman等[3]認(rèn)為華法林和阿司匹林在維持TCC通暢中效果相近。但本研究結(jié)果顯示華法林的抗凝效果明顯優(yōu)于拜阿司匹林。然而華法林的使用是一把雙刃劍，發(fā)揮良好抗凝效果的同時卻伴隨著明顯的出血風(fēng)險，但只要在有出血傾向時早期給予干預(yù)便能及時制止出血。且華法林的抗凝效果受遺傳因素、年齡、體質(zhì)量及某些食物、藥物的影響大，故為維持其抗凝的穩(wěn)定性，需密切監(jiān)測患者的出凝血指標(biāo)。國內(nèi)外許多專家[11-13]考慮到使用華法林患者的基因多態(tài)性，個體差異大的特點(diǎn)，故建議結(jié)合VKORC1和CYP2C9基因多態(tài)性來確定華法林的需求劑量，實(shí)現(xiàn)個體化用藥，減少出血并發(fā)癥。

綜上，華法林較拜阿司匹林能更好地預(yù)防血液透析長期深靜脈導(dǎo)管血栓形成，維持管路通暢，但出血風(fēng)險相對較大。對于那些已在服用拜阿司匹林抗凝但仍多次出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良事件的患者，可以權(quán)衡利弊，根據(jù)需要改為口服華法林抗凝治療。調(diào)整INR水平在1.5～2.5可有效預(yù)防血栓形成，但需密切注意出血情況。

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