抗痛風(fēng)藥別嘌呤醇、苯溴馬隆及秋水仙堿不良反應(yīng)報告分析

楊媛，李靜，甄健存，趙業(yè)婷，付娜 （．北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京00035；．北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京0004）

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及／或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。痛風(fēng)多見于40歲以上的中、老年人，患病率隨年齡的增加而升高，近年來，高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病還有年輕化的趨勢，男性痛風(fēng)的患病率遠(yuǎn)高于女性［1］。2009年廣東省佛山市、山東沿海、北京等地報道痛風(fēng)的患病率在1．04%～1．14%［2］，上海地區(qū)、北京市高尿酸血癥患病率在10．0%～17．86%，廣州地區(qū)患病率高達(dá)21．81%，居全國首位［3］。大量臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)和高尿酸血癥常常并發(fā)腎臟病變，并且與代謝綜合征的其他組分存在密切的相關(guān)性［4－5］。

近年來，國內(nèi)外的流行病學(xué)研究都提示痛風(fēng)及高尿酸血癥的患病率正在逐漸上升，日益成為一個重要的致殘性疾?。?］。秋水仙堿、別嘌呤醇、苯溴馬隆這三種藥物在臨床的應(yīng)用也日益增多，其不良反應(yīng)的個案報道也逐漸增多，因此對北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004年1月1日至2011年12月31日相關(guān)的監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計、分析、比較，以了解它們的不良反應(yīng)發(fā)生的總體趨勢、特點及相關(guān)因素，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 資料來源 檢索北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004年1月1日至2011年12月31日8年間收集到的有關(guān)別嘌呤醇、苯溴馬隆、秋水仙堿不良反應(yīng)報告，共檢索到不良反應(yīng)報告116例。

1．2 方法 采用回顧性分析方法，依托北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，對檢索到的監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總和統(tǒng)計，依照世界衛(wèi)生組織（WHO）不良反應(yīng)監(jiān)測中心規(guī)定的分類方法進(jìn)行分類，統(tǒng)計分析其年齡、性別、用藥劑量、ADR出現(xiàn)時間及臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2．1 ADR發(fā)生年份－數(shù)量關(guān)系 ADR發(fā)生年份－數(shù)量關(guān)系見圖1。

圖1 ADR發(fā)生年份－數(shù)量關(guān)系Fig 1 Relationship between time（year）and numbers of ADR

2．2 基本情況分析 8年間，共收集到有關(guān)秋水仙堿的不良反應(yīng)4例，別嘌呤醇的不良反應(yīng)78例，苯溴馬隆的不良反應(yīng)34例。其中，秋水仙堿2004－2007年間未收到報告，2008－2011年收到4例，均為男性，40歲以上的中老年患者占75%。別嘌呤醇不良反應(yīng)報告中，男性52例，占66．7%；女性，26例，占33．3%；40歲以上的中老年患者占75．64%。苯溴馬隆不良反應(yīng)報告中，男性27例，占79．4%；女性7例，占20．6%；40歲以上的中老年患者占91．18%。

急性痛風(fēng)患者服用秋水仙堿的常用劑量為0．5～1 mg，每日2～4次；痛風(fēng)緩解期和慢性期患者別嘌呤醇的常用劑量為初始每次50 mg，每日2～3次，劑量漸增，2～3周后增至每日200～400 mg，分2～3次服用，每日最大量不超過600 mg；苯溴馬隆的常用劑量為25～100 mg，每日1次，餐后服用。北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004年1月1日至2011年12月31日8年間收集到的不良反應(yīng)報告分析顯示，所有患者的用藥劑量多為常用劑量，無超劑量使用。ADR發(fā)生的時間不等，秋水仙堿發(fā)生ADR的時間最短1 d，最長23 d，＜10 d的比例占到了75%；別嘌呤醇發(fā)生ADR的時間最短服藥當(dāng)天發(fā)生，最長6年多，＜10 d的比例占到了52．56%；苯溴馬隆發(fā)生ADR的時間最短服藥當(dāng)天發(fā)生，最長8年，＜10 d的比例占到了44．12%。分析情況見表1。

表1 ADR報告一般情況分析［例（%）］Tab 1 General state of patients of ADR reports［case（%）］

2．3 ADR的臨床表現(xiàn)

2．3．1 臨床表現(xiàn)分布 對發(fā)生不良反應(yīng)患者進(jìn)一步分析顯示，秋水仙堿有1例嚴(yán)重不良反應(yīng)，關(guān)聯(lián)性評價為“可能”，占1／4（25%），表現(xiàn)為排尿困難、神經(jīng)炎。別嘌呤醇發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)18例，4例關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”，14例為“可能”，占18／78（23．1%），其中剝脫性皮炎2例、多形性紅斑5例、大庖表皮松懈癥1例、嚴(yán)重肝功能異常5例，多形性紅斑和肝功能異常各有1例有后遺癥。苯溴馬隆有4例嚴(yán)重不良反應(yīng)，1例關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”，3例為“可能”，占4／34（11．7%），其中肝細(xì)胞損害2例，急性腎衰竭1例，肌酸磷酸激酶升高、肌痛1例，最終不良反應(yīng)結(jié)果為3例痊愈，1例好轉(zhuǎn)，對原患疾病的影響均不明顯。三種抗痛風(fēng)藥致ADR的類型及臨床表現(xiàn)分布見表2。

表2 ADR的類型及臨床表現(xiàn)分布［例（%）］Tab 2 Types and clinical manifestation of ADR［case（%）］

2．3．2 皮膚黏膜損害 剝脫性皮炎、大庖性表皮松解、重癥多形性紅斑、萊爾氏綜合征、超敏綜合征為重癥型藥疹，其他類型藥疹為非重癥型藥疹。秋水仙堿僅有1例，為非重癥型皮疹。別嘌呤醇60例，其中6例為重癥型藥疹。苯溴馬隆10例，均為非重癥型藥疹。

2．3．3 消化系統(tǒng)損害 3種藥物均為胃腸道吸收，肝臟代謝，因此消化系統(tǒng)損害的ADR所占比例均較高。秋水仙堿有2例，均為一般ADR。別嘌呤醇19例，6例嚴(yán)重ADR，占7．69%，其中5例為肝功能異常，1例為胃腸道出血。苯溴馬隆15例，2例嚴(yán)重ADR，占5．88%，均為肝細(xì)胞損害。

3 討論

3．1 從ADR發(fā)生的數(shù)量分析 秋水仙堿做為痛風(fēng)急性發(fā)作的治療用藥，臨床用量不大，因此不良反應(yīng)報告亦不多。別嘌呤醇和苯溴馬隆臨床用量大，相對不良反應(yīng)報告也多，別嘌呤醇的ADR報告高峰為2005年和2006年，之后呈下降趨勢，而苯溴馬隆的ADR高峰出現(xiàn)在2009年和2010年，可能與臨床用藥的傾向性變化有關(guān)。

3．2 從性別和年齡分析ADR報告中男性患者明顯多于女性患者，且均以40歲以上的中老年患者為主，符合痛風(fēng)發(fā)病特點及其流行病學(xué)。

3．3 嚴(yán)重ADR分析 別嘌呤醇與苯溴馬隆相比，別嘌呤醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)所占比例高于苯溴馬隆，其轉(zhuǎn)歸亦差于苯溴馬隆，其中2例有后遺癥。

3．4 對策 對于別嘌呤醇和苯溴馬隆應(yīng)用安全性問題，國內(nèi)外均有過大量的臨床比較研究，對于苯溴馬隆的安全性大多持更為肯定的態(tài)度，比如國外報道苯溴馬隆應(yīng)用導(dǎo)致肝功能異常的發(fā)生率僅為17 000分之一［4］，且國外的用藥劑量多為每日100～200 mg，遠(yuǎn)大于國內(nèi)常用的每日50 mg。分析結(jié)果顯示，痛風(fēng)患者服用苯溴馬隆的安全性優(yōu)于別嘌呤醇，與既往國內(nèi)外報道一致。值得注意的是，別嘌呤醇的皮膚黏膜損害和消化系統(tǒng)損害發(fā)生率較高，且嚴(yán)重的ADR比例也較高，在臨床應(yīng)用時應(yīng)加強這兩方面的ADR監(jiān)測；苯溴馬隆的消化系統(tǒng)損害尤其是肝細(xì)胞損害也需重視。因此，對肝功能不全的患者和老年人應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測肝功能。綜上所述，臨床在應(yīng)用別嘌呤醇或苯溴馬隆時應(yīng)加強ADR的監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)，即停藥，早處理。

［1］朱君，余俊文．高尿酸血癥和痛風(fēng)的流行病學(xué)及其危險因素的研究進(jìn)展［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2008，8（1）：191－195．

［2］林穎達(dá)，朱小霞，薛愉，等．痛風(fēng)研究進(jìn)展［J］．內(nèi)科理論與實踐，2011，6（5）：379－386．

［3］臧路平，劉志剛，吳新榮．高尿酸血癥發(fā)病機制及其藥物治療研究進(jìn)展［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，30（1）：69－73．

［4］Rider Tom G，Jordan Kelsey M．The modern management of gout［J］，Rheumatology，2010，49（1）：5－14．

［5］Viazzi F，Leoncini G，Pontremoli R．Cardiovascular and renal effects of hyperuricaemia and gout［J］．Reumatismo，2012，63（4）：253－262．

［6］袁昕．痛風(fēng)與高尿酸血癥的流行病及臨床治療進(jìn)展［J］．中國醫(yī)療前沿，2010，5（20）：11－13．