左氧氟沙星致藥物超敏綜合征1例

鄧艷輝，鄭曉霞，宋羽 （南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州510630）

1 臨床資料

患者，女，20歲，因14年前車禍傷致尿道、陰道、肛門外傷性撕裂斷裂傷，下腹部、會(huì)陰部、右側(cè)腰背部及大腿上1／3廣泛皮膚撕脫組織挫傷，入院予以行下腹部皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)修復(fù)創(chuàng)面，術(shù)后留有會(huì)陰部疤痕，并影響其生殖器外觀，需行手術(shù)糾正，于2012年8月1日來(lái)我院就診。8月8日行一期“右大腿根部皮膚球囊擴(kuò)張器植入術(shù)”，術(shù)后予抗感染及局部傷口處理。9月6日行“外陰成型術(shù)＋陰道疤痕切除＋球囊擴(kuò)張器取出術(shù)＋皮膚疤痕切除術(shù)＋局部皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)”，術(shù)后予以“頭孢替安”聯(lián)合“甲硝唑注射液”抗感染，術(shù)后第4天陰道分泌物呈米湯樣，行陰道分泌物培養(yǎng)及藥敏，9月13日結(jié)果回報(bào)：大腸桿菌、銅綠假單胞菌生長(zhǎng)，兩種細(xì)菌均對(duì)左氧氟沙星敏感。患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史、無(wú)氧氟沙星或左氧氟沙星用藥史。故停用頭孢替安、甲硝唑注射液，開始改用“左氧氟沙星注射液0.1 g，bid”靜脈滴注、“左氧氟沙星片0.2 g，qd”塞陰道。9月18日拆線后切口愈合好，陰道分泌物無(wú)異常，于9月19日停用左氧氟沙星靜脈滴注。9月19日17：00患者自訴軀干部出現(xiàn)針尖狀紅色皮疹伴瘙癢，皮溫稍高。由于過(guò)敏原因不詳，暫給予氯雷他定片（開瑞坦）抗過(guò)敏治療，服用后癥狀無(wú)緩解，且皮疹范圍逐漸擴(kuò)大，立即給予葡萄糖酸鈣1.0g、地塞米松5 mg靜脈推注，異丙嗪片口服，癥狀仍無(wú)好轉(zhuǎn)，皮疹逐漸融合，測(cè)體溫37.6℃。9月20日患者出現(xiàn)全身紅斑風(fēng)團(tuán)，伴劇癢，查體：體溫36.4℃，雙側(cè)扁桃體不腫大，咽部稍紅，請(qǐng)皮膚科醫(yī)師會(huì)診后考慮：1.蕁麻疹；2.藥物性皮炎？行過(guò)敏原檢測(cè)提示：對(duì)“左氧氟沙星”敏感，予以停用左氧氟沙星片塞陰道，同時(shí)給予以下方案抗過(guò)敏治療：復(fù)方甘草酸苷注射液40 mL 靜滴，維生素C、葡萄糖酸鈣注射液1 g，靜脈注射；鹽酸苯海拉明注射液20 mg，肌肉注射；咪唑斯汀緩釋片10 mg，口服。9 月20 日下午患者出現(xiàn)高熱，達(dá)39.4℃，全身出現(xiàn)紅斑風(fēng)團(tuán)，下肢新發(fā)大片潮紅，伴劇癢，再次請(qǐng)皮膚科會(huì)診，考慮藥物超敏綜合征。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：入院時(shí)查肝腎功能正常，9月8日血常規(guī) 示 白 細(xì) 胞（WBC）11.8×109／L，中 性 粒 細(xì) 胞 比 率（NEU%）81.4%，嗜 酸 性 粒 細(xì) 胞 無(wú) 異 常 改 變；9 月20 日 查：肝 腎 功 能 正 常，血 常 規(guī) 示 WBC 10.1×109／L，NEU%90.9%，嗜酸性粒細(xì)胞0.06×109／L，單核細(xì)胞0.12×109／L，淋巴細(xì)胞0.72×109／L；9 月24 日查血常規(guī)示W(wǎng)BC3.0×109／L，NEU%29.2%，嗜酸性粒細(xì)胞0.07×109／L，單核細(xì)胞0.22×109／L，淋巴細(xì)胞1.82×109／L，查肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）64 U·L－1（正常為5～40 U·L－1），尿素氮2.26 mmol·L－1（正常為2.86～7.2 mmol·L－1），肌酐42μmol·L－1（正常為44～133μmmol·L－1）；9月26日復(fù)查肝腎功能正常，復(fù)查血常規(guī)：WBC6.4×10／L，NEU%46.2%，嗜酸性粒細(xì)胞未檢測(cè)出，單核細(xì)胞0.96×109／L，淋巴細(xì)胞2.49×109／L。

藥物超敏綜合征的治療經(jīng)過(guò)：停用左氧氟沙星注射液及左氧氟沙星片，給予人免疫球蛋白20 g·d－1，qd（20／9－23／9），甲強(qiáng)龍80 mg靜脈滴注，qd，3 d后患者訴皮膚瘙癢減輕，軀干部皮疹已消退、上肢皮疹比昨日明顯減少，顏色變淺，改用甲強(qiáng)龍40 mg，qd，靜滴。治療第7天患者全身皮疹已完全消退。

2 討論

藥 物 超 敏 綜 合 征（drug－induced hypersensitivity syndrome，DHS）是一種以急性廣泛的皮損，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累、嗜酸性粒細(xì)胞增多及單核細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重全身性藥物反應(yīng)。引起藥物超敏綜合征的藥物主要是抗癲癇藥和磺胺類等藥，如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、柳氮磺吡啶、左尼撒米、美西律等，較少情況下也可由別嘌醇、米諾環(huán)素、鈣通道阻滯劑及雷尼替丁等引起［1］。研究 證 實(shí)，人 類 皰 疹 病 毒6 型（human herpes virus type 6，HHV－6）感染、巨細(xì)胞病毒（cytomegaoviyns，CMV）感染、遺傳因素等被認(rèn)為是其發(fā)病的主要原因［2，3］。此外，DHS患者顯示多種免疫系統(tǒng)異常，表現(xiàn)在病程中血液免疫球蛋白及循環(huán)B細(xì)胞明顯下降，因此低免疫球蛋白血癥可作為本病的早期指征［4］。對(duì)于DHS的診斷，目前認(rèn)為其診斷依據(jù)為：（1）藥疹；（2）血液學(xué)異常（嗜酸粒細(xì)胞≥1000／L 或異形淋巴細(xì)胞陽(yáng)性）；（3）系統(tǒng)受累（淋巴結(jié)腫大，直徑≥2 cm，肝炎、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎、心肌炎），同時(shí)符合以上3條診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例可確診［1］。日本的一個(gè)研究組于2002年提出了修正版《DIHS診斷標(biāo)準(zhǔn)》，增加了典型與非典型病例的分類，推薦以下7點(diǎn)：（1）使用某些特定藥物后遲發(fā)性發(fā)病，呈急速擴(kuò)大的紅斑，多數(shù)患者進(jìn)展為紅皮?。唬?）停用致敏藥后，臨床表現(xiàn)持續(xù)超過(guò)2 周；（3）發(fā)熱（體溫＞38℃）；（4）伴有肝功能異常（其他內(nèi)臟損害，如腎臟，也可考慮）；（5）白細(xì)胞異常，外周血WBC＞11×109／L；或異形淋巴細(xì)胞＞5%；或嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109／L；（6）淋巴結(jié)增大；（7）HHV－6 再激活（陽(yáng)性）。7項(xiàng)均符合者為典型DHS，符合前1～5項(xiàng)者為非典型DHS［5］。本病例的特點(diǎn)為：（1）使用左氧氟沙星1周后出現(xiàn)局部皮疹，隨即迅速發(fā)展至全身大片紅斑風(fēng)團(tuán)，雖然有聯(lián)合使用頭孢替安、甲硝唑等其他抗菌藥物，但經(jīng)過(guò)過(guò)敏原的檢測(cè)確定是左氧氟沙星。（2）停用左氧氟沙星后，皮疹仍在進(jìn)展，癥狀遷延。（3）患者有發(fā)熱（最高體溫39.4℃）。（4）伴有肝功能異常。（5）實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞升高，因此本例患者符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)中的前5項(xiàng)，可診斷為非典型DHS。

左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，是臨床常用的喹諾酮類抗菌藥物之一。左氧氟沙星說(shuō)明書中介紹其不良反應(yīng)多為消化道不適癥狀，頭暈頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮疹、瘙癢等過(guò)敏癥狀，且一般均能耐受，療程結(jié)束后可迅速消失。臨床實(shí)踐及近幾年相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用此藥可出現(xiàn)過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，由此引起的皮疹也很常見，但是由左氧氟沙星引起的藥物超敏綜合征尚未見報(bào)道。

回顧本病例病史，患者使用左氧氟沙星1周左右開始發(fā)病，有一定潛伏期，用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)存在合理的時(shí)間關(guān)系；患者出現(xiàn)癥狀后即停用該藥，通過(guò)采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白大量沖擊療法及積極對(duì)癥治療3 d后，病情迅速好轉(zhuǎn)。因此，藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能。限于醫(yī)院檢查手段的缺乏，本病例患者未進(jìn)行HHV－6 和CMV IgM檢測(cè)，亦未進(jìn)行抗病毒相關(guān)處理，但病情很快好轉(zhuǎn)?？紤]患者為年輕女性，抵抗力較強(qiáng)，縮短了病程，療效顯著。

由于DHS是藥疹中的一個(gè)典型特例，醫(yī)務(wù)人員在平時(shí)的臨床診療中應(yīng)特別引起注意，一旦確診應(yīng)快速停用或更換可疑藥物，多飲水或靜脈輸液以促使體內(nèi)致敏藥物排泄。同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白大劑量沖擊療法，以免由于發(fā)現(xiàn)或治療不及時(shí)造成患者的生命危險(xiǎn)。

［1］ 張學(xué)軍.皮膚性病學(xué)［M］.7 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：124－125.

［2］ 萬(wàn)學(xué)峰，王珊珊，陳永琴.別嘌醇致藥物超敏反應(yīng)綜合征1例［J］.臨床皮膚科雜志，2010，39（2）：131.

［3］ Bacht N，Roujeau JC，Komura K，et al.Differential diagnosis of severe cutaneous drug eruptions［J］.Am J Clin Dermatol，2003，4（8）：561－572.

［4］ 耿孫梅，王俊民，曾維惠，等.藥物超敏綜合征并發(fā)巨細(xì)胞病毒感染［J］.臨床皮膚科雜志，2010，39（4）：231－233.

［5］ 橋本公二，姚楨.DIHS的研究進(jìn)展與診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.日本醫(yī)學(xué)介紹，2004，25（2）：69－70.