乙型肝炎肝硬化失代償期應(yīng)用恩替卡韋并發(fā)乳酸酸中毒1例

毛海鷹，康濤，邱邦東，姚玲 （宜賓市第二人民醫(yī)院感染科，四川 宜賓644000）

1 臨床資料

患者，男，58歲，因反復(fù)尿黃3年、腹脹2年，腹瀉1 d于2012年09月11日18時25分入院。既往飲酒10余年，約500 g白酒／日，已戒3年；其父親有“乙肝”。入院前3年，患者因尿黃查乙肝兩對半示：HBsAg、HBeAb及HBcAb陽性，經(jīng)保肝等治療后，癥狀緩解。入院前2年，患者因尿黃、腹脹被診斷為“乙型肝炎肝硬化失代償期”，經(jīng)保肝、利尿及“拉米夫定”抗病毒等治療后，癥狀改善。3月后，患者自行停用“拉米夫定”。入院前2 月，患者再次出現(xiàn)尿黃、腹脹及腹圍增大、雙下肢水腫，伴畏寒、發(fā)熱，于我院行B超示“肝硬化伴腹水，脾大”；肝功示：ALT35.4 U·L－1，AST105.6 U·L－1，ALB30.1 g·L－1，TBIL113.6μmol·L－1，DBIL54.8μmol·L－1；PT23.8 s，PT%39.5%；HBV－DNA 定 量：4.15×107copies·mL－1；乙肝兩對半示：HBsAg、HBeAg及HBcAb陽性，診斷為“乙型肝炎肝硬化失代償期、慢性肝衰竭伴自發(fā)性腹膜炎”（MELD 評分為18），予以保肝、抗感染、血漿支持及“恩替卡韋（Entecavir，商品名：博路定；中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5 mg 每日1次”抗病毒等治療后，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后，患者繼續(xù)服用“恩替卡韋”等治療。入院前1月，患者高蛋白飲食后出現(xiàn)肝性腦病，當(dāng)時查HBV－DNA 定量：9.70×103copies·mL－1，MELD 評分為16，于我科經(jīng)抗肝性腦病等治療后，神志恢復(fù)正常出院。以后，患者繼續(xù)服用“恩替卡韋”及“呋塞米、螺內(nèi)酯”治療。入院前1 d，患者不潔飲食后開始出現(xiàn)腹瀉、腹痛、嘔吐及發(fā)熱，故再次到我院診治。入院查體：體溫37.2℃，脈搏120次／分，呼吸20次／分，血壓110／70 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），神清，精神欠佳，撲翼樣震顫陽性。皮膚黏膜輕度黃染，未見瘀斑瘀點(diǎn)，有肝掌，前胸部可見毛細(xì)血管擴(kuò)張。心率120 次／分，律齊，無雜音。腹部膨隆、張力偏高，全腹壓痛、反跳痛，移動性濁音陽性，腸鳴音活躍，雙下肢無水腫。入院診斷為：（1）感染性腹瀉；（2）自發(fā)性腹膜炎；（3）肝性腦病Ⅰ期；（4）乙型肝炎肝硬化失代償期。入院后急查血分析：WBC4.15×109／L，N 85.1%，Hb 104 g·L－1，PLT71×109／L；電 解 質(zhì)：K＋3.12 mmol·L－1，Na＋135.5 mmol·L－1，Cl－92.4 mmol·L－1；腎功能：UREA7.47 mmol·L－1，CREA102.9μmol·L－1；PT 39.1 s，PT%22.3%，予以“鹽酸左氧氟沙星、甲硝唑”抗感染、“門冬氨酸鳥氨酸”抗肝性腦病、“多烯磷脂酰膽堿”保肝及補(bǔ)液、補(bǔ)鉀治療后，未 再腹瀉。2012 年09 月12 日02：00時，患者突然出現(xiàn)寒顫、發(fā)熱（T39.9℃）、血壓下降，立即建立靜脈雙通道，予以擴(kuò)容、升壓等搶救，并急查血培養(yǎng)、行血?dú)夥治?示：pH7.17，PaO223.3 kPa，PaCO23.2 kPa，HCO38.8 mmol·L－1，SaO299%，BE－18.1 mmol·L－1，LAC＞15 mmol·L－1，加用“碳酸氫鈉”糾酸等搶救無效，于2012年09月12日09：50時死亡。2012年09月14日血培養(yǎng)結(jié)果回示“大腸埃希菌”。

2 討論

恩替卡韋是2′－脫氧鳥苷類似物，在肝細(xì)胞蛋白激酶的作用下轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，能抑制HBV 復(fù)制的3個環(huán)節(jié)：（1）HBV－DNA 聚合酶的啟動；（2）前基因組mRNA 逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈HBV－DNA；（3）正鏈HBV－DNA 的合成。研究表明，無論是對于HBeAg陽性還是陰性的慢性乙肝患者，恩替卡韋在生化學(xué)、病毒學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答方面均優(yōu)于拉米夫定［1－2］。此外，恩替卡韋還具有高耐藥基因屏障，對初治患者5年基因型累積耐藥率僅為1.2%［3］。因此，國內(nèi)外最新指南已將恩替卡韋推薦為失代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的一線藥物。但是一項(xiàng)來自德國的研究顯示，16例肝硬化和慢性乙型肝炎患者中有5例在恩替卡韋治療后的4～240 d時出現(xiàn)了乳酸酸中毒，而且其中還有1例患者死亡［4］。目前，國內(nèi)尚未見恩替卡韋治療期間發(fā)生乳酸酸中毒的報道。

乳酸是糖酵解的終末產(chǎn)物，產(chǎn)生于骨骼、肌肉、腦和紅細(xì)胞，經(jīng)肝臟代謝后由腎臟分泌排泄。缺氧、休克、藥物中毒及肝腎功能受損等均可引起乳酸生成過多或清除不足，從而導(dǎo)致乳酸酸中毒的發(fā)生。恩替卡韋引起乳酸酸中毒可能與其線粒體毒性有關(guān)，其通過抑制線粒體DNA 聚合酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA 水平降低，氧化磷酸化障礙，無氧酵解取代了有氧代謝，乳酸產(chǎn)生增加；而乳酸的清除依賴肝和腎，肝或腎功能受損則會增加乳酸性酸中毒發(fā)生的風(fēng)險 。根據(jù)Lange等的報道，發(fā)生乳酸酸中毒的患者均有嚴(yán)重的肝功能受損（MELD 評分≥20），而MELD 評分≤17的患者未出現(xiàn)乳酸酸中毒。本例患者治療前的MELD 評分為18，在治療過程中肝功能狀況仍比較穩(wěn)定（治療第1 月時的MELD 評分為16），且未出現(xiàn)明顯腎功能受損，但是于治療的第2月卻出現(xiàn)了致死性的乳酸酸中毒，其原因考慮為：（1）恩替卡韋所致；（2）敗血癥、感染性休克所致。Lange等［4］的研究還顯示MELD 評分≥20的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于MELD 評分≤17的患者（9.28±3.06·nL－1vs 5.87±2.43·nL－1，t＝2.41，P＜0.05），因此潛在感染也可能是引起其患者出現(xiàn)乳酸酸中毒的原因。Marzano等［5］報道了2 組具有相同基線水平的失代償期肝硬化患者，其中6例乙肝病毒感染者為A 組，另外6 例非乙肝病毒感染者為B 組，A 組患者中有1 例（MELD 評分為30）在恩替卡韋治療后的第10天因出現(xiàn)“感染性休克、乳酸酸中毒”而死亡，但是這兩組患者的血清乳酸水平卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（1.75 mmol·L－1vs 1.22 mmol·L－1，P＝0.31），提示乳酸酸中毒可能與感染性休克有關(guān)，而與恩替卡韋無直接關(guān)系。最近2項(xiàng)較大規(guī)模的臨床對照試驗(yàn)中僅有1例患者出現(xiàn)一過性的“乳酸酸中毒”（LAC2.5 mmol·L－1，pH 值未提供），其繼續(xù)服用恩替卡韋、未經(jīng)任何特殊處理而自行緩解，但是這2項(xiàng)試驗(yàn)入組患者的肝功能受損情況均不嚴(yán)重（各治療組的平均MELD 評分分別為17.1和15.3［6］；11，13和10.5［7］）。因此，目前對于恩替卡韋和乳酸酸中毒的關(guān)系還需更多的大規(guī)模、設(shè)計(jì)和實(shí)施嚴(yán)格的臨床對照試驗(yàn)來進(jìn)一步明確，而對于失代償期乙型肝炎肝硬化凡有嚴(yán)重肝功能受損的患者，恩替卡韋需慎用，臨床應(yīng)用期間還應(yīng)注意監(jiān)測其血清乳酸水平。

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