普伐他汀治療高脂血癥療效的Meta分析

代佳，唐其柱，楊政，孟妍妍，方譯，袁園，蘇娃婷

研究表明，血脂代謝異常是導(dǎo)致冠心病等心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。流行病學(xué)調(diào)查也顯示，膽固醇水平每增加1%，冠心病患病和死亡風(fēng)險(xiǎn)就增加2%。而新型調(diào)脂藥物能大幅度降低總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）水平，使冠心病事件發(fā)生率及死亡率下降。他汀類藥物在冠心病一、二級預(yù)防中作用已得到肯定[2]。普伐他汀是一種合成的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，主要通過抑制肝臟HMG-CoA還原酶，限制膽固醇的合成并上調(diào)肝細(xì)胞LDL受體，加強(qiáng)了由受體介導(dǎo)的 LDL-C的分解代謝及血液中LDL-C的清除。目前普伐他汀已廣泛應(yīng)用于臨床，本研究旨在對普伐他汀調(diào)節(jié)患者的血脂情況進(jìn)行有效性和安全性評價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究針對2000年至2012年發(fā)表的有關(guān)普伐他汀治療高脂血癥的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCTs），如果缺乏RCTs則檢索自身對照研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2000年至2011年發(fā)表的普伐他汀治療高脂血癥的試驗(yàn)；②研究符合高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清總膽固醇（TC）≥6.0mmol/L，甘油三脂（TG）≥2.4 mmol/L；③研究觀察時(shí)間不少于2個(gè)月；④記錄用藥前后血脂的變化及樣本量的大小。

1.1.2 研究對象 血脂符合高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，經(jīng)飲食調(diào)控而未服調(diào)血脂藥物2～4周或停用降脂藥4周以上。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組給予普伐他汀口服，對照組給予安慰劑或其它調(diào)脂藥或是自身前后對照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括：①低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；②血清總膽固醇（TC）；③高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 按衛(wèi)生部1998年制定的《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》）確定。①顯效：TC下降≥20%或TG下降≥40%或HDL-C上升≥0.26mmol/L；②有效：TC下降10%～20%或TG下降20%～40%或HDL-C上升0.10～0.26mmol/L；③無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的研究；②缺乏原始數(shù)據(jù)的綜述文獻(xiàn)；③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 檢索策略 檢索分為計(jì)算機(jī)檢索及人工檢索兩部分。計(jì)算機(jī)檢索：以英文關(guān)鍵詞“Pravastatin, Hyperlipidemia”計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館登記對照試驗(yàn)（Cochrane Central Register of Controlled Trials，CENTRAL）、Pubmed、Embase；以“普伐他汀、高脂血癥”為中文關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。人工檢索：手工檢索已納入相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，另外手動(dòng)檢索藥物及心血管相關(guān)雜志及會(huì)議報(bào)告。并用 Google Scholar等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 對納入研究進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量，抽樣和分組的方法和過程，研究對象的基本資料，給予藥物劑量，隨訪的期限，病例流失率和流失原因，病例經(jīng)治療后的血脂情況等[3]。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 按照Cochrane有關(guān)系統(tǒng)綜述質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對每篇RCT和自身前后對照研究的質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評價(jià)[3]。質(zhì)量評價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法是否正確，并分析研究各組間基線的相似性以輔助評價(jià)選擇性偏倚：②是否做到分配方案隱藏；③是否采用雙盲法；④結(jié)果處理是否采用意向處理分析（intention to treat，ITT）；⑤對退出或失訪的報(bào)道。

對每篇RCT和自身前后對照研究按如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估[3]：“l(fā)ow risk of bias”表示研究出現(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性較低；“unclear risk of bias”表示由于研究未提供足夠的信息，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性不確定；“high risk of bias”表示研究出現(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.1軟件對資料進(jìn)行Meta分析。首先通過卡方檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性，當(dāng)亞組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）則認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）認(rèn)為研究間具有異質(zhì)性需要進(jìn)行合并時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[3]。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）作為分析統(tǒng)計(jì)量，對連續(xù)性資料，如使用測量工具相同，則采用加權(quán)均數(shù)差（mean difference，MD）進(jìn)行分析；若對相同變量使用不同測量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference, SMD）進(jìn)行分析；所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文章的一般情況 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)117篇，其中中文83篇，英文34篇。排除重復(fù)收錄文獻(xiàn)及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)28篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，再排除隊(duì)列研究、病例對照研究、描述性研究后，納入臨床對照研究20篇，其中中文10篇，英文10篇，通過查找全文、閱讀、質(zhì)量評價(jià)，排除其中的非隨機(jī)對照試驗(yàn)、無對照組的臨床試驗(yàn)、以及無法判定是否是真正RCT和自身前后對照研究的9篇文獻(xiàn)后，最終納入11篇研究，其中中文9篇，英文2篇，1195名研究對象。手動(dòng)檢索未能檢測出新的RCT和自身對照前后研究。納入研究的一般情況詳見(表1)。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)cochrane系統(tǒng)綜述質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對納入的11項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)及分級（圖1、圖2）。

2.3 普伐他汀治療高脂血癥療效的Meta分析

2.3.1 普伐他汀對LDL-C的影響 納入的11項(xiàng)研究均報(bào)道了普伐他汀對高脂血癥患者LDL-C的影響。研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示：普伐他汀治療后的患者LDL-C明顯降低（MD=-1.46，95%CI：-1.87～-1.05，P＜0.01）（圖3）。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估明細(xì)

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比圖

2.3.2 普伐他汀對TC的影響 納入的11項(xiàng)研究均報(bào)道了普伐他汀對高脂血癥患者TC的影響的影響。研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2＞50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示：普伐他汀治療后的患者TC明顯降低（MD=-1.32，95%CI：-1.44～-1.20，P＜0.01）（圖4）。

表1 納入研究的一般情況表

2.3.3 普伐他汀對HDL-C的影響 納入的11項(xiàng)研究均報(bào)道了普伐他汀對高脂血癥患者HDL-C的影響的影響。研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示：普伐他汀治療后的患者HDL-C增加（MD=0.44，95%CI：0.33～0.55，P＜0.01）（圖5）。

2.3.4 安全性方面 8項(xiàng)研究[4,6,7,9,10,12,13,14]報(bào)道了不良反應(yīng)，24例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中4項(xiàng)研究[7,12,13,14]共有11例出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，2項(xiàng)研究[7,9]有10例患者輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，1項(xiàng)研究[13]出現(xiàn)腰痛，還有2項(xiàng)研究[4,13]中3例患者出現(xiàn)肌肉痛。

2.4 發(fā)表偏倚評價(jià)分析 通過對臨床療效做偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比圖，在雙盲和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不完善上存在高風(fēng)險(xiǎn)，說明有一定的發(fā)表偏倚。

3 討 論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 研究中所納入的11項(xiàng)研究中，多數(shù)研究方法學(xué)質(zhì)量中等。大部分文獻(xiàn)提及分配隱蔽。3項(xiàng)研究實(shí)施了雙盲法。納入研究的失訪偏倚風(fēng)險(xiǎn)控制較差。納入研究中11項(xiàng)研究選擇性報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)較低。

3.2 普伐他汀治療高脂血癥的臨床的意義 普伐他汀屬于他汀類降脂藥物，通過競爭性抑制HMGCoA還原酶而使血漿膽固醇水平降低。導(dǎo)致細(xì)胞表面LDL受體數(shù)的增加，從而加強(qiáng)了由受體介導(dǎo)的LDL-C的分解代謝和血液中LDL-C的清除；還可以抑制LDL-C前體及LDL在肝臟中的合成而抑制的生成。有效的控制TC、TG、LDL-C，可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，減輕動(dòng)脈粥樣斑塊。納入11項(xiàng)研究的Meta分析顯示普伐他汀可降低TC、LDL-C，增加HDL-C水平，降脂效果明顯，是一種安全有效的臨床調(diào)脂藥，值得廣泛推廣應(yīng)用。

圖3 治療組與對照組治療前后LDL-C的變化森林圖

圖4 治療組與對照組治療前后TC的變化森林圖

圖5 治療組與對照組治療前后HDL-C的變化森林圖

3.3 納入研究以及本文的局限性 本研究結(jié)果存在一定的局限性，首先本文所納入的研究在樣本及方法學(xué)上存在異質(zhì)性；各研究中納入的研究對象在基礎(chǔ)情況如年齡、基礎(chǔ)血脂和隨訪時(shí)間方面等存在一定差異；其次在統(tǒng)計(jì)分析中各個(gè)研究之間尚存在一定的異質(zhì)性，本研究中納入的文獻(xiàn)相對偏少，后期還需要加大文獻(xiàn)納入量，擴(kuò)大研究對象樣本量，以增加論證強(qiáng)度。

[1] Protack CD,Bakken AM,Xu J,et a1. Metabolic syndrome;A predictor of adverse outcomes after carotid re-vascularization[J]. J Vasc Surg,2009,49(5):1172.

[2] 孟凌,高穎. 普伐他汀鈉治療老年冠心病患者高脂血癥臨床觀察[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué),2010,16(2):55-6.

[3] Higgins JPT,Green S. Cochrance Handbook for Systematic Reviewsof Interventions 5.1.0[M]. The Cochrane Collaboration.2011.

[4] Farnier M,Ducobu J,Bryniarski L. Efficacy and safety of adding fenofibrate 160 mg in high-risk patients with mixed hyperlipidemia not controlled by pravastatin 40 mg monotherapy[J]. Am J Cardiol,20 10,106(6):787-92.

[5] Sirtori CR,Calabresi L,Pisciotta L,et al. Effect of statins on LDL particle size in patients with familial combined hyperlipidemia: a comparison between atorvastatin and pravastatin[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis,2005,15(1):47-55.

[6] 荊義娣. 普伐他汀治療高脂血癥的臨床分析[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥,2011,6(4):165-6.

[7] 賈樹森. 普伐他汀在治療高脂血癥中的療效觀察[J]. 中外醫(yī)療,2011,30(6):133.

[8] 田文華,楊禹娟,張小蘭. 國產(chǎn)普伐他汀鈉治療高脂血癥的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥,2011,6(11):1310-1.

[9] 汪硯雨,董平栓,王紹欣. 普伐他汀在124例高脂血癥中應(yīng)用[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(1):140-1.

[10] 孫寶紅,梁海波. 普伐他汀治療高脂血癥的臨床效果分析[J]. 工企醫(yī)刊,2008,21(2):12-3.

[11] 李學(xué)林. 普伐他汀治療高脂血癥患者的療效觀察[J]. 華西醫(yī)學(xué),2008,23(4):788.

[12] 馬相如,張春玲. 普伐他汀鈉治療原發(fā)性高脂血癥的臨床療效分析[J]. 中國初級衛(wèi)生保健,2002,16(5):54-5.

[13] 胡大一,趙秀麗,賈三慶,等. 普伐他汀治療高脂血癥病人的臨床療效和安全性的多中心臨床研究[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2002,4(2):129-30.

[14] 黃改榮. 普伐他汀調(diào)脂作用的臨床觀察[J]. 臨床薈萃,2001,16(14):648-9.