替羅非班對急性冠脈綜合征伴糖尿病患者介入術(shù)后心肌灌注及心肌損傷的影響

趙倡武，蘇毅，馬欣

糖尿?。― M）是影響急性冠脈綜合征（ACS）患者預(yù)后的重要因素，由于糖尿病患者往往合并有血脂代謝紊亂，高血壓、肥胖以及血小板活性增加，聚集性被激活，血液中纖溶活性受到抑制，所有這些因素都有可能促發(fā)冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)中冠狀動脈炎癥過程最終導(dǎo)致血栓事件的爆發(fā)[1]。鹽酸替羅非班是一種特異、高效、高選擇性的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，通過阻斷血小板聚集過程中的最后共同途徑而發(fā)揮強(qiáng)大的抑制血小板聚集作用和抗血栓形成作用[2]，本研究旨在觀察替羅非班對ACS患者PCI術(shù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2011年1月～2012年2月在我院心內(nèi)科住院部選擇符合上述標(biāo)準(zhǔn)的ACS合并DM需行介入治療的患者92例，隨機(jī)分為替羅非班組（47例）和對照組（45例）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①ACS診斷符合《2007年ACC/AHA冠心病診斷分型指南》中ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）。NSTEMI的診斷須符合以下任意兩項(xiàng)：持續(xù)典型的胸痛30min以上，典型心電圖動態(tài)變化，心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）動態(tài)變化；UAP 的診斷：近48h內(nèi)有靜息或自發(fā)性心絞痛發(fā)作至少一次，但無心肌壞死的心肌酶譜改變，同時(shí)伴有心電圖上ST壓低或T波的改變。②根據(jù)《2009年7月中國糖尿病協(xié)會糖尿病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)》確診2型糖尿?。═2DM）并得到有效的控制（即糖化血紅蛋白＜7.5%）；③年齡＜75歲；④有PCI適應(yīng)證且無禁忌，并于入院12h內(nèi)成功行首次PCI，術(shù)后靶血管殘余狹窄≤30%、心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流3級；⑤簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性ST段抬高型心肌梗死；②存在抗凝禁忌：包括重度貧血、凝血異常、血小板減少癥，近1年內(nèi)有外科手術(shù)或外傷、內(nèi)臟出血史或活動性內(nèi)臟出血，主動脈夾層等；③嚴(yán)重感染，肝、腎功能不全，嚴(yán)重心力衰竭，心律失常，有難以控制的高血壓（＞180/110mmHg）；④48h內(nèi)接受過溶栓治療者，過去2周內(nèi)進(jìn)行心肺復(fù)蘇術(shù)，1個(gè)月內(nèi)曾行冠狀動脈旁路移植術(shù)；⑤對鹽酸替羅非班過敏；⑥肺栓塞，深部靜脈血栓形成，惡性腫瘤，動靜脈畸形或動脈瘤，妊娠。

1.2 方法

1.2.1 PCI方法 采用飛利浦公司生產(chǎn)的 Philips Integris Allura 12數(shù)字血管造影機(jī)，按照標(biāo)準(zhǔn)Judkins法行冠狀動脈造影術(shù)[3]。左冠狀動脈造影至少投照5個(gè)體位，右冠狀動脈至少投照2個(gè)體位。按狹窄程度最嚴(yán)重體位進(jìn)行測量，梗死相關(guān)動脈（infarct-related artery，IRA）≤病變遠(yuǎn)端血管TIMI2級或雖然TIMI血流3級但殘余狹窄≥75%的患者置入支架。在X線下將導(dǎo)絲置入病變血管遠(yuǎn)端，沿鋼絲將球囊導(dǎo)入病變處，加壓擴(kuò)張后撤出球囊，將支架置入病變處。支架均采用國產(chǎn)Firebird雷帕霉素藥物洗脫支架。介入成功標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后20 min殘余狹窄≤10%，遠(yuǎn)端TIMI血流達(dá)Ⅲ級，無臨床并發(fā)癥。

1.2.2 治療用藥 兩組患者術(shù)前嚼服腸溶阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg。術(shù)中給予普通肝素100U/kg體重靜脈滴注，手術(shù)超過1h追加肝素2000U，維持激活的部分凝血致活酶時(shí)間（APTT）為正常的1.5～2.0倍。術(shù)后予皮下注射低分子肝素鈣（5000U，q12h），連續(xù)7 d；術(shù)后予拜阿司匹林（100 mg，qd），硫酸氯吡格雷（75 mg，qd），并根據(jù)臨床情況常規(guī)使用阿托伐他汀鈣（20mg，qd），硝酸異山梨酯片（10mg，qd）。在上述治療的基礎(chǔ)上，替羅非班組術(shù)中自冠脈注射鹽酸替羅非班生理鹽水注射液（欣維寧，規(guī)格5mg/100ml，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041165）負(fù)荷量為10μg/kg，3 min內(nèi)注完，繼以0.15μg/（kg?min）持續(xù)微量泵泵入，持續(xù)24h。對照組冠脈注射等量生理鹽水，在冠脈注射藥物后20 min后復(fù)查冠脈造影，術(shù)后48h拔除鞘管。

1.2.3 監(jiān)測指標(biāo)及方法 ① cTnT、血漿超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP） 患者于入院即刻、術(shù)后8h、術(shù)后12h、術(shù)后24h各采集靜脈血1次，分別測定cTnT、hs-CRP。cTnT采用測定采用雙抗體夾心法，試劑盒由德國Boghringer Mannherm公司提供，儀器為南京生產(chǎn)的DG3022酶標(biāo)儀；hs-CRP測定采用免疫透射比濁法，試劑盒由由英國朗通公司提供。②TIMI及心肌灌注血流分級 冠脈內(nèi)注藥前和注藥后20min行冠脈造影，進(jìn)行IRA的TIMI及心肌灌注血流分級評定。③主要不良心血管事件 所有患者均于第30d時(shí)電話隨訪患者術(shù)后30d內(nèi)有無終點(diǎn)事件發(fā)生，包括：心源性死亡、新近心肌梗死、嚴(yán)重心絞痛（加拿大心臟病學(xué)會的勞力型心絞痛分級標(biāo)準(zhǔn)達(dá)3級或以上）等。④出血并發(fā)癥：術(shù)后30d內(nèi)觀察穿刺部位有無血腫、大片瘀斑，有無消化道大出血，有無牙齦、皮膚粘膜出血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者的性別、年齡、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂[包括膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）]、血壓[包括收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）]、主要病變部位、心功能NYHA分級、臨床分型、術(shù)前用藥（表中略）、置入支架種類和數(shù)量（表中略）等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 心肌損傷及炎性指標(biāo) 術(shù)前兩組患者的cTnT、hs-CRP比較無顯著差異（P＞0.05）；術(shù)后8h、12h、24h替羅非班組的cTnT、hs-CRP均顯著低于對照組（P＜0.05或P＜0.01，表2）。

2.3 TIMI及心肌灌注血流分級 術(shù)前兩組患者IRA的TIMI及心肌灌注血流分級比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；冠脈內(nèi)注藥后20 min行冠脈造影，替羅非班組IRA的TIMI及心肌灌注血流分級均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后心肌損傷及炎性指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后心肌損傷及炎性指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組相比，aP＜0.05，bP＜0.01

比較項(xiàng)目對照組（n=45）替羅非班組（n=47）cTnT(μg/L)-- 術(shù)前0.41±0.180.43±0.21 術(shù)后8h0.59±0.220.49±0.17a 術(shù)后12h0.83±0.260.67±0.25b 術(shù)后24h0.76±0.240.55±0.23b hs-CRP(mg/L)-- 術(shù)前9.4±2.59.6±2.6 術(shù)后8h7.3±2.26.2±2.0a 術(shù)后12h5.1±1.94.0±1.8b 術(shù)后24h4.7±1.63.3±1.2b

表3 兩組患者冠脈內(nèi)注藥后IRA的TIMI及心肌灌注血流分級比較（例）

2.4 心血管事件 30d內(nèi)替羅非班組無再發(fā)嚴(yán)重心絞痛、無心肌梗死和死亡；對照組再發(fā)AMI 2例、再發(fā)嚴(yán)重心絞痛4例，累計(jì)發(fā)生心血管事件6例（13.3%）。替羅非班組心血管事件發(fā)生率低于對照組，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.5 出血并發(fā)癥 術(shù)后30d內(nèi)替羅非班組出現(xiàn)穿刺點(diǎn)皮膚紫癜3例，穿刺點(diǎn)血腫1例，牙齦出血1例，共5例（10.6 %）；對照組出現(xiàn)穿刺點(diǎn)輕度皮膚紫癜1例（2.2 %）。但均未發(fā)生大量出血及嚴(yán)重后果出血現(xiàn)象，兩組出血并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3討論

血管內(nèi)皮代謝及功能的異常、冠脈內(nèi)高凝狀態(tài)等均參與了DM患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，其中血小板活化和聚集在支架內(nèi)血栓形成中起到了關(guān)鍵作用[4]。目前臨床常用的抗血小板藥物為阿司匹林、氯吡格雷，然而阿司匹林和氯吡格雷只能分別使血小板活化過程的某一途徑受到抑制，血小板仍可通過其他途徑被激活，而且阿司匹林、氯吡格雷的抵抗現(xiàn)象發(fā)生率較高[5]，故治療效果受到一定限制。替羅非班是一種高特異性的非肽類血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑[6,7]，作用在血小板聚集的最后共同通路：通過RGD序列（精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸）占據(jù)血小板GPⅡb/Ⅲa的交聯(lián)位點(diǎn)，競爭性抑制纖維蛋白原或vWF（血管假血友病相關(guān)因子）介導(dǎo)的血小板聚集，還可抑制血小板激活過程中所釋放的大量縮血管物質(zhì)和炎性因子，從而減輕IRA的復(fù)流（TIMI血流分級）[8]。

ACS的發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮功能失調(diào)密切相關(guān)[9]。hs-CRP直接參與了動脈粥樣硬化病理發(fā)生的各個(gè)重要階段，能夠直接反應(yīng)內(nèi)皮損傷的程度和動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定程度。因此，在肝功能正常的情況下， hs-CRP升高與心血管事件、腦卒中及周圍血管病相關(guān)，是ACS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。cTnT是心肌內(nèi)一種調(diào)節(jié)收縮蛋白，正常狀態(tài)下檢測不到，在心肌發(fā)生不可逆損傷時(shí)則明顯升高，且與ACS患者臨床缺血事件、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后密切相關(guān)[11]，是評價(jià)心肌壞死和診斷心肌梗死的敏感指標(biāo)[12]。

本研究顯示，術(shù)后8h、12h、24h替羅非班組的cTnT、hs-CRP均顯著低于對照組；冠脈內(nèi)注藥后20min行冠脈造影，替羅非班組IRA的TIMI及心肌灌注血流分級均顯著優(yōu)于對照組；術(shù)后30d內(nèi)的主要不良心血管事件顯著低于對照組；而兩組出血并發(fā)癥的發(fā)生率無顯著差異。上述結(jié)果表明應(yīng)用替羅非班治療ACS患者療效確切，與低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷合用可明顯改善心肌再灌注，減少心肌損傷的發(fā)生，降低不良心血管事件，這一結(jié)論與近期國內(nèi)外研究一致[13,14]。替羅非班作為一種強(qiáng)效抗血小板聚集藥物，與低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷合用有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，但在本研究中顯示并不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的安全性[15]?？赡苁怯捎谔媪_非班與GPⅡb/Ⅲa受體為可逆性結(jié)合，達(dá)峰迅速，半衰期短，停止用藥后被抑制的血小板功能可在1.5 h～4 h內(nèi)恢復(fù)，不會造成長時(shí)間的血小板功能抑制[16]。此外，ACS患者體內(nèi)處于高凝狀態(tài)，因此積極地抗血小板治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可能性較小。綜上所述，替羅非班能夠改善ACS患者PCI術(shù)后心肌組織水平的再灌注[17]，減少心肌損傷和心血管事件，改善心臟功能及預(yù)后[18]，且未明顯增加致命性出血等不良反應(yīng)，是極具前途的治療藥物。

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