經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

付曉紅，韓運(yùn)峰

心臟瓣膜病是臨床上常見(jiàn)的心臟疾病，有較高的發(fā)病率及死亡率。目前，主動(dòng)脈瓣狹窄是老年人常見(jiàn)的心臟瓣膜疾病，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家是該病患病率僅次于冠心病和高血壓的心血管疾病，75～85歲患者的發(fā)病率是4%，而大于85歲的患者則增加到6%[1]。一旦出現(xiàn)癥狀，若不進(jìn)行外科治療，死亡率非常高，1年和5年的生存率分別是60%和32%[2]。一直以來(lái)，外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)幾乎是該病治療的唯一選擇，也是被公認(rèn)的治療金標(biāo)準(zhǔn)，但其存在適應(yīng)證窄、創(chuàng)傷大、術(shù)后的瓣膜返流及早期死亡率高等缺陷。據(jù)統(tǒng)計(jì)大約有超過(guò)1/3的患者因不能承受手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)或心理因素而放棄治療。隨著介入心臟病學(xué)的迅猛發(fā)展，使得經(jīng)導(dǎo)管微創(chuàng)的瓣膜置換成為可能。自20世紀(jì)90年代經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（percutaneous aortic valve replacement,PAVR）開(kāi)始應(yīng)用于主動(dòng)脈瓣病變以來(lái)，PAVR技術(shù)引起人們的廣泛興趣，初步的臨床結(jié)果說(shuō)明這一方法不但可行，而且能很好地改善患者的癥狀。本文將綜述經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展。

1 發(fā)展經(jīng)歷

經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換的研究最早始于1992年，Andersen等[3]首先報(bào)道了經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，把豬的瓣膜縫合在一個(gè)不銹鋼網(wǎng)狀支架上，7只豬模型瓣膜置入手術(shù)均獲得成功，這一開(kāi)拓性研究證實(shí)了經(jīng)導(dǎo)管置入人工主動(dòng)脈瓣膜的可行性。2002年Cribier等[4]完成了首例經(jīng)皮人體主動(dòng)脈瓣移植術(shù)，這些病例成功開(kāi)啟了經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣膜置換臨床應(yīng)用的先河。

2 患者的選擇

目前尚無(wú)指南明確規(guī)定經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的適應(yīng)證，但歐洲心胸外科協(xié)會(huì)、歐洲心血管協(xié)會(huì)、歐洲心血管介入?yún)f(xié)會(huì)曾達(dá)成共識(shí)，推薦經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)主要用于有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣狹窄且外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的患者[5]。手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的評(píng)估是：EuroScore（心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估歐洲系統(tǒng)）死亡危險(xiǎn)評(píng)分≥20%或STS（胸外科評(píng)估死亡風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)）死亡風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)≥10%。目前的臨床研究所選擇的病例也多為70歲以上、瓣膜面積＜0.6 cm2/m2、NYHA心功能分級(jí)＞Ⅱ級(jí)、具有多重高危疾?。≒arsonnet評(píng)分30分以上），或?qū)鹘y(tǒng)瓣膜置換術(shù)有禁忌癥的患者。

3 介入手術(shù)途徑

目前采用介入路徑主要有3種：順行法、逆行法以及非體外循環(huán)直接徑路瓣膜置換（DAVR）。

3.1 順行法 最初的PAVR是由股靜脈送入導(dǎo)管，經(jīng)右心房再穿刺房間隔至左心房，經(jīng)二尖瓣、左心室途徑，將支架瓣膜定位于主動(dòng)脈瓣環(huán)。其順血流方向經(jīng)過(guò)房間隔和二尖瓣，容易通過(guò)主動(dòng)脈瓣，心臟搏動(dòng)對(duì)支架瓣膜裝置影響小，定位精確，可置入較大型號(hào)的瓣膜支架而同時(shí)避免出現(xiàn)動(dòng)脈并發(fā)癥。但需要穿刺房間隔，操作技術(shù)較為復(fù)雜，導(dǎo)管技能要求高，且易造成二尖瓣損傷及瓣周漏，故從2004年起已逐漸被后兩種方法取代。

3.2 逆行法 穿刺股動(dòng)脈，導(dǎo)絲經(jīng)腹主動(dòng)脈、降主動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓逆行至主動(dòng)脈根部，至左心室。輸送鞘沿上述徑路至主動(dòng)脈根部或左心室，根據(jù)左心室造影顯示的鈣化主動(dòng)脈瓣環(huán)為標(biāo)記，將支架球囊送至該位置，擴(kuò)張球囊固定支架后抽癟球囊釋放支架瓣膜。此途徑比較方便快捷，被廣泛采用，但主動(dòng)脈或髂動(dòng)脈血管條件不佳的患者，不宜采取此徑路。

3.3 DAVR 有研究者設(shè)計(jì)了小切口或內(nèi)鏡直視下經(jīng)心尖穿刺經(jīng)導(dǎo)管支架瓣膜置換的方法,以避免損傷外周血管，減少栓塞、斑塊破裂、支架移位、瓣周返流等不良事件的發(fā)生率，但要求介入醫(yī)生有相當(dāng)?shù)耐饪苹A(chǔ)。

4 經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

目前，有2種帶瓣膜主動(dòng)脈支架在歐洲獲得C E（European conformity）認(rèn)證，分別是CoreValve支架瓣膜和Edwards Sapien支架瓣膜，另有17種正在試驗(yàn)中（其中7種已完成首例人體手術(shù)）。

4.1 CoreValve支架瓣膜 CoreValve支架瓣膜（自膨式鎳鈦合金支架瓣膜），附著于自膨脹鎳鈦記憶合金支架，Grube[6]于2005年首次報(bào)道在人體中應(yīng)用并于2007年4月獲得CE認(rèn)證，最早設(shè)計(jì)的24F輸送系統(tǒng)需要全麻、體外循環(huán)及局部手術(shù)切開(kāi)，隨后的設(shè)計(jì)更新很快，輸送系統(tǒng)先是降至21F，而現(xiàn)在則是18F，從而實(shí)現(xiàn)真正意義上完全經(jīng)皮主動(dòng)脈置換（表1）。此支架瓣膜只能用逆行法經(jīng)鞘管置入。

表1 CoreValve支架瓣膜的發(fā)展

CoreValve支架瓣膜應(yīng)用的適應(yīng)證：①有癥狀的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄(瓣膜口面積＜1cm2或＜0.6cm2/m2)伴或不伴主動(dòng)脈瓣返流，年齡＞80 歲則EuroScore評(píng)分≥20%，年齡≥75歲則EuroScore評(píng)分≥15%，年齡≤75歲則至少伴有下列一項(xiàng)：肝硬化、肺功能不全、既往心臟手術(shù)、肺動(dòng)脈高壓、反復(fù)肺動(dòng)脈栓塞、左室功能不全、手術(shù)禁忌癥及惡病質(zhì)等；②主動(dòng)脈瓣環(huán)直徑≥20mm并且≤27mm；③升主動(dòng)脈直徑≤45mm。

經(jīng)股動(dòng)脈穿刺的禁忌癥是：股動(dòng)脈直徑＜6mm或血液透析患者＜7mm，股或髂動(dòng)脈嚴(yán)重粥樣硬化、鈣化、迂曲，相對(duì)禁忌癥是胸或腹主動(dòng)脈瘤。對(duì)于存在經(jīng)股動(dòng)脈穿刺的禁忌癥的患者可選用經(jīng)鎖骨下/腋下動(dòng)脈途徑，Petronio等[7]報(bào)道54例經(jīng)鎖骨下/腋下動(dòng)脈途徑應(yīng)用CoreValve支架瓣膜，手術(shù)成功率100%并且無(wú)圍術(shù)期死亡。

CoreValve支架瓣膜治療現(xiàn)狀及進(jìn)展：2006年10月德國(guó)西格堡心臟中心Grube教授[6]報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)、單中心的研究，評(píng)價(jià)應(yīng)用24F和21F CoreValve支架瓣膜治療存在外科手術(shù)禁忌癥患者的可行性和安全性，共入選25例患者，80%為女性，平均年齡80歲并伴多項(xiàng)合并癥，結(jié)果25例患者中有22 例患者取得早期手術(shù)成功。有2例患者的人工瓣膜放置位置高于原瓣膜水平，導(dǎo)致明顯的瓣周漏而采取緊急開(kāi)胸手術(shù)取出。另1例患者于成功置入帶瓣支架的第2天死亡，原因是早期無(wú)癥狀的導(dǎo)絲引致左室穿孔而導(dǎo)致心包填塞。21例跨瓣壓差均較置入前明顯下降[由（69.9±22.96)mmHg下降至（21.31±5.05) mmHg，1 mmHg=0.133kPa]，有9例患者的主動(dòng)脈瓣返流程度較術(shù)前有所改善。隨著18F輸送系統(tǒng)的應(yīng)用，手術(shù)時(shí)間明顯縮短，不再需要體外循環(huán)及局部外科切開(kāi)，實(shí)現(xiàn)真正意義上的經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)。自從2007年CE認(rèn)證以來(lái)，進(jìn)行了一個(gè)多中心的應(yīng)用18F輸送系統(tǒng)的臨床登記，最近的研究[8]顯示手術(shù)成功率達(dá)到97%，而術(shù)中死亡率為1.5%，主動(dòng)脈瓣面積明顯增大，跨膜壓明顯降低。一項(xiàng)納入德國(guó)697例患者研究[平均年齡81.4±6.3歲，男性占44.2%和EuroScore評(píng)分(20.5±13.2)%]的研究[9-11]結(jié)果顯示，手術(shù)前瓣膜面積為（0.6±0.2）cm2，跨瓣壓為（48.7±17.2）mmHg。手術(shù)成功率為98%，30天死亡率從5.5%（英國(guó)）到15.1%（法國(guó)）。心肌梗死發(fā)生率0.2%～17.5%，腦卒中的發(fā)生率＜5%，輕度主動(dòng)脈瓣返流常見(jiàn)，而重度返流發(fā)生率大約為5%，需要安置永久性起博者占10%～25%，血管或出血并發(fā)癥占6%～15%，置入瓣膜的移位和栓塞發(fā)生率明顯降低，由最初的大約6%降到最近的大約2%。

4.2 Edwards Sapien支架瓣膜 Edwards Sapien支架瓣膜（球囊擴(kuò)張不銹鋼支架瓣膜）由馬心包制成，瓣口面積1.71cm2，它是第一個(gè)經(jīng)皮置入人體的支架瓣膜[4]并且于2007年8月獲得CE認(rèn)證。使用球囊擴(kuò)張的不銹鋼支架，無(wú)需鞘管，可順行、逆行及DAVR法置入。目前，這種支架瓣膜有2種型號(hào)：23×14.5 mm和26×16 mm，分別需要22F和24F傳送鞘，23 mm適用于主動(dòng)脈瓣環(huán)直徑（18-22） mm，而26mm適用于主動(dòng)脈瓣環(huán)直徑（21-25） mm。

SOURCE研究[13]的入選標(biāo)準(zhǔn)是外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)或有手術(shù)禁忌癥者，通常這些患者的EuroScore評(píng)分＞20%，經(jīng)股動(dòng)脈途徑者其股和髂動(dòng)脈直徑＞7mm。而PARTNER研究[14]的入選標(biāo)準(zhǔn)是：有癥狀的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄(瓣膜口面積＜0.8cm2)，外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)，跨瓣壓＞40mmHg或主動(dòng)脈峰速＞4m/s，NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ級(jí)。

Edwards Sapien支架瓣膜治療現(xiàn)狀及進(jìn)展：SOURCE研究[12]中463例患者經(jīng)股動(dòng)脈途徑，575例患者經(jīng)心尖部途徑（DAVR法）進(jìn)行主動(dòng)脈置換，EuroScore評(píng)分分別是25.7%和29.1%，提示經(jīng)心尖部途徑患者的風(fēng)險(xiǎn)更高。30天死亡率平均8.5%，經(jīng)股動(dòng)脈組為6.3%，而經(jīng)心尖部組為10.3%，兩組中需安裝永久性起博器的發(fā)生率均為7%，腦卒中的發(fā)生率為2.5%（經(jīng)股動(dòng)脈組是2.4%而經(jīng)心尖部組是2.6%）。PARTNER研究[13]是平行的、前瞻性的、多中心隨機(jī)研究，結(jié)果顯示：PAVR組的30天死亡率為5.0%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為2.8%；1年的死亡率PAVR組為30.7%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為50.7%；在PAVR組和標(biāo)準(zhǔn)組中，1年中再次住院率分別為42.5%和71.6%，腦卒中的發(fā)生率在30天中分別為5.0%和1.1%，而在1年時(shí)分別為7.8%和3.9%；然而，PAVR組1年總的腦卒中和死亡的發(fā)生率（33.0%）明顯低于標(biāo)準(zhǔn)組（51.3%），主要血管并發(fā)癥和出血發(fā)生率在PAVR組明顯高于標(biāo)準(zhǔn)組。

其它17種較新的支架瓣膜正在試驗(yàn)中，其中7種已完成首例人體手術(shù)，但手術(shù)例數(shù)較少，其有效性及安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 展望

隨著材料科學(xué)的進(jìn)步和介入心臟病學(xué)經(jīng)驗(yàn)的積累，PAVR的研究工作正在成為熱點(diǎn)，科學(xué)家正在探索經(jīng)皮腔內(nèi)主動(dòng)脈瓣置換和二次換瓣的可行性。但臨床工作者必須清醒地看到這項(xiàng)新技術(shù)面臨著諸多的問(wèn)題，今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)下列問(wèn)題的探索，如器械的小型化、合適的手術(shù)徑路、定位、固定、帶瓣支架對(duì)所覆蓋的冠狀動(dòng)脈入口的長(zhǎng)期影響和術(shù)后的瓣膜返流問(wèn)題以及多中心的遠(yuǎn)期預(yù)后觀察等，相信這些問(wèn)題將隨著技術(shù)進(jìn)步而逐步得以解決，PAVR的適應(yīng)證也將不斷得以拓展。

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