肌松藥拮抗藥Sugammadex的臨床應用進展

王 耘，曹永兵，姜遠英，顏天華(.中國藥科大學生理教研室，江蘇 南京0009;.第二軍醫(yī)大學藥學院，上海00433)

2008年Sugammadex在歐洲獲準上市，用于拮抗由羅庫溴銨和維庫溴銨介導的神經(jīng)肌肉功能阻滯作用。動物實驗和前期臨床試驗中都顯示，Sugammadex具有良好的有效性和安全性［1］。近期的相關文獻中，更多的關注在常規(guī)臨床實踐中和緊急情況下，Sugammadex對于肌松藥物使用所產(chǎn)生的影響，以及Sugammadex在特殊人群患者中的作用效果。本文將對Sugammadex的臨床應用進展作一綜述。

1 Sugammadex的藥理作用

Sugammadex是一種經(jīng)結構修飾的γ-環(huán)糊精，能選擇性的與甾體類肌松藥羅庫溴銨及維庫溴銨結合，將肌松藥包裹住，使神經(jīng)肌接頭處的肌松藥濃度降低，從而逆轉神經(jīng)肌肉功能的阻滯。Sugammadex被證實可用于逆轉以下3種由羅庫溴銨所致的神經(jīng)肌肉功能阻滯狀態(tài):①對淺度阻滯的逆轉;②對深度阻滯的逆轉;③對于快速誘導時大劑量給予羅庫溴銨后的即刻逆轉。在神經(jīng)肌肉功能監(jiān)測儀器的監(jiān)測下，觀察TOF(train of four)ratio恢復到0.9的時間，對于以上3種阻滯情況，Sugammadex均顯現(xiàn)出比新斯的明更為快速的逆轉［1］。

2 Sugammadex的臨床應用意義

2.1 減少新斯的明的使用 臨床上最常用的肌松藥拮抗藥為乙酰膽堿酯酶抑制劑，如新斯的明。其作用機制是通過提高神經(jīng)肌接頭處乙酰膽堿的濃度，增加乙酰膽堿與突觸后N型膽堿受體的競爭性結合，使達到閾電位和肌細胞去極化的概率增加，從而實現(xiàn)神經(jīng)肌肉功能的恢復。乙酰膽堿對M型乙酰膽堿受體具有激動作用，其濃度的增加會影響整個自主神經(jīng)系統(tǒng)，可能導致心動過緩、支氣管痙攣、腸道蠕動加快、唾液分泌增加等M樣作用。因此，乙酰膽堿酯酶抑制劑作為肌松藥拮抗藥使用時，通常給予抗膽堿藥阿托品，但老年人容易產(chǎn)生抗M膽堿樣不良反應，如便秘、口干等。對于甾體類肌松藥作用的逆轉，使用Sugammadex即可避免使用新斯的明以及阿托品所帶來的一系列不良反應。

2.2 羅庫溴銨/Sugammadex組合對琥珀膽堿的取代 琥珀膽堿作為肌松藥的應用，已有半個多世紀的歷史。其常用劑量為1.0 mg/kg，起效快且時效超短，若插管失敗，患者也能快速恢復足夠的自主呼吸，從而減少嚴重缺氧的發(fā)生率［2］。血漿膽堿酯酶的活性存在著遺傳性或獲得性變異，對于某些患者，琥珀膽堿的時效可能會不可預測的延長。給予琥珀膽堿1.0 mg/kg后，基因型正常的患者可能會經(jīng)歷3～7 min的完全阻滯，而基因型遺傳性變異的患者完全阻滯的時間可能長達30～90 min［2］。同時，琥珀膽堿也會引起許多不良反應，如術后肌痛、咬肌痙攣、高血壓癥、眼內(nèi)壓升高、胃內(nèi)壓升高、心動過緩、以及過敏性反應等［2］。

Sugammadex的出現(xiàn)，就使得快速誘導中使用羅庫溴銨，若出現(xiàn)緊急情況必要時使用Sugammadex逆轉的這種用藥組合成為可能。而這種用藥組合是否能夠取代琥珀膽堿引發(fā)了新一輪的討論。羅庫溴銨劑量1.2 mg/kg的起效時間約為60 s［3］，琥珀膽堿劑量1.0 mg/kg時約為71 s［4］。Perry等［5］在一項循證研究中指出，對于這兩種肌松藥，給予以上劑量，插管條件在統(tǒng)計學上無顯著性差異。對比T1 (第一個顫搐高度)恢復到10%的時間，給予琥珀膽堿1.0 mg/kg自發(fā)恢復為7.1 min(SD 1.6)，給予羅庫溴銨1.2 mg/kg后3 min給予 Sugammadex 16 mg/kg為4.4 min(SD 0.7)，而T1恢復到90%的時間，琥珀膽堿為10.9 min(SD 2.4)，羅庫溴銨為6.2 min(SD 1.8)。

羅庫溴銨既能快速提供與琥珀膽堿等同的插管條件，也能在Sugammadex的介導下較快的逆轉阻滯，因而有研究者認為琥珀膽堿已可以被取代［2］。臨床上使用Sugammadex對“不能插管不能通氣”情況緊急逆轉的病例已有報道［6］。當然，對于Sugammadex緊急情況下逆轉所需的合適劑量還需要更多時間的摸索和更多病例的實踐才能確定。

2.3 對深度肌松作用的逆轉 所謂深度肌松，即神經(jīng)肌肉功能監(jiān)測下強直刺激后單刺激計數(shù)1～2，在一些外科手術中會使用到。膽堿酯酶抑制劑對肌松藥的深度阻滯是無效的［7］。新斯的明達到峰值效應的時間是7～10 min，作用持續(xù)時間為60 min，如果給予肌松藥的劑量比較大，作用時間很長，即使應用新斯的明拮抗其殘余肌松作用，仍然有發(fā)生“再箭毒化”的可能。

而Sugammadex能夠有效的逆轉羅庫溴銨介導的深度肌松。對比神經(jīng)肌肉功能由深度阻滯狀態(tài)(即強直刺激后單刺激計數(shù)1～2)恢復到正常(TOF ratio≥0.9)的時間，Sugammadex在4.0 mg/kg的劑量下僅為2.9 min，新斯的明70 mg/kg聯(lián)合格隆溴銨14 mg/kg為50.4 min［8］。

2.4 減少術后肌松藥殘余阻滯作用 在使用肌松藥后，有必要進行一定的肌松拮抗來避免術后肌松藥殘余阻滯作用引起的不良反應。即使在使用新斯的明拮抗并且進行神經(jīng)肌肉功能監(jiān)測的情況下，術后肌松藥殘余阻滯作用的發(fā)生率仍在5%～ 40%［9］。術后殘余阻滯作用表現(xiàn)為損傷性咳嗽和吞咽反射，進而可能增加引起胃微小內(nèi)容物吸入的風險，可能導致急性呼吸功能衰竭，大腦缺氧性損傷甚至死亡。此外，還會表現(xiàn)為上呼吸道阻塞、呼吸功能減弱、血氧飽和度降低、小氣道損傷與肌無力。給予適合劑量的Sugammadex，并進行密切的神經(jīng)肌肉功能監(jiān)測，一定能夠顯著降低術后肌松藥殘余阻滯作用的發(fā)生率。

2.5 對肌松藥過敏性反應的急救 麻醉中出現(xiàn)過敏性反應是比較罕見的，在已發(fā)生的病例中60%～70%是由肌松藥物引發(fā)的。澳大利亞的一個病例報道稱［10］，一位33歲女性患者在誘導麻醉時給予羅庫溴銨后發(fā)生了嚴重的過敏性反應，出現(xiàn)心血管虛脫，在進行了19 min的常規(guī)搶救后，快速推注了Sugammadex 500 mg，45 s后血壓和血氧飽和度恢復，2 min后心率恢復。Sugammadex對于患者血流動力學的改善，其潛在的作用機制尚不清楚，但顯示了Sugammadex作為治療羅庫溴銨介導的過敏性反應的可能性。

3 對于特殊人群患者的臨床應用

3.1 小兒和老年 在一項IIIa期臨床試驗中，當T2出現(xiàn)時給予Sugammadex 2 mg/kg后，嬰幼兒、青少年以及成年組TOF＞0.9的恢復時間無明顯差異。當然，有必要實施更多的在不同阻斷程度時給予Sugammadex的試驗，以進一步研究其在小兒患者中的有效性和安全性。

Suzuki等［12］的研究顯示，在應用Sugammadex 2 mg/kg時，老年組TOF ratio≥0.9的恢復時間比青年組多0.6min。早期研究中指出，新斯的明在老年患者中的起效時間會有延遲，這就使Sugammadex的逆轉顯得更為快速。其延遲機制尚不清楚，但可能與循環(huán)時間延長，延遲組織灌注有關。

3.2 肥胖 對于肥胖患者，困難氣道出現(xiàn)的風險有所增加，且應注意避免術后殘余肌松作用的發(fā)生。對于肥胖患者，無論是對于“不能插管，不能通氣”的緊急情況下逆轉，還是逆轉的質量，Sugammadex都比新斯的明具有優(yōu)勢，但目前還沒有相關臨床試驗的對比結論。已知肥胖對于Sugammadex的恢復時間沒有顯著的影響［13］，且已有一例Sugammadex應用于病態(tài)肥胖患者“不能插管，不能通氣”的緊急情況下成功逆轉的報道［14］。

Van等［15］的研究中，應用Sugammadex 2 mg/kg對羅庫溴銨介導的病態(tài)肥胖患者淺度肌松(T2出現(xiàn))進行逆轉，結論顯示對于此類患者，Sugammadex的劑量可按照理想體重給予，計算公式為:理想體重(kg)=身高(cm)－100(男性)/110(女性)。

3.3 產(chǎn)科 在剖宮產(chǎn)前的快速誘導操作中，琥珀膽堿已逐漸被羅庫溴銨0.6～1.2 mg/kg所取代［16］。因此，可能會出現(xiàn)“不能插管，不能通氣”時的緊急逆轉，或剖宮產(chǎn)手術后肌松作用的逆轉，這些情況下即可使用Sugammadex。據(jù)兩個系列病例的報道證實［17，18］，在剖宮產(chǎn)前快速誘導給予羅庫溴銨0.6 mg/kg或1.2 mg/kg后，使用Sugammadex 2 mg/kg(逆轉淺度肌松)、4 mg/kg(逆轉深度肌松)，均可在2 min內(nèi)使TOF＞0.9，且并未發(fā)現(xiàn)與Sugammadex相關的不良反應以及發(fā)生再箭毒化的跡象。

當羅庫溴銨給予0.6 mg/kg的較低劑量時，為達到理想的插管條件，則需要使用高劑量硫噴妥鈉(6 mg/kg)，而這可能會導致患者血壓降低。Williamson等［18］認為在Sugammadex的合理使用下，剖宮產(chǎn)前的快速誘導就應該鼓勵使用1.2 mg/kg的羅庫溴銨，這個劑量能提供給更優(yōu)的插管條件，也無需再給予大劑量的誘導劑。

對于Sugammadex在孕婦體內(nèi)的分布、清除、胎盤轉運以及對胎兒是否存在影響等數(shù)據(jù)，尚無文獻發(fā)表。因此在剖宮產(chǎn)中廣泛使用Sugammadex前，還需要更深入的研究。

3.4 腎功能障礙 很多藥物在腎功能障礙的患者體內(nèi)的作用會發(fā)生異常，引起這種異常的主要原因有藥物的腎清除率下降、分布容積增大、體內(nèi)代謝異常等。肌松藥在一定程度上依賴腎臟的排泄，因而對于腎功能障礙患者，肌松藥的時效會延長，一般選用較小的劑量，且需持續(xù)監(jiān)測神經(jīng)肌肉功能。羅庫溴銨約有20%～30%由腎臟排泄，在腎功能障礙患者中，其時效約增加50%［19］。

對此類患者進行快速誘導時，若使用琥珀膽堿有引發(fā)高血鉀癥的風險，而腎功能障礙患者的血鉀濃度偏高，因此對此類患者禁用琥珀膽堿［20］。羅庫溴銨可用于此類患者的快速誘導插管，但其時效會延長。Staals等［21］的研究表明，Sugammadex在腎功能障礙患者中的逆轉與腎功能正常患者相比，有略微的延遲，但還在臨床上可接受的時間范圍內(nèi)。

3.5 其他疾病 肺部疾病限制了患者術后的呼吸功能，為避免術后肌松藥物殘余阻滯作用所引發(fā)的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，必須實施肌松作用的完全逆轉。Sugammadex已成功用于囊腫性纖維化患者［22］，此類患者出現(xiàn)術后肺功能障礙的風險較高。新斯的明可能會加劇易感患者支氣管痙攣的風險，因此Sugammadex對此類患者更加適合。

此外有文獻報道，Sugammadex可安全有效的用于重癥肌無力［23］、營養(yǎng)不良性肌強直［24］及杜氏肌營養(yǎng)不良的患者［25］，這些肌病患者對于肌松藥有較強的敏感性且恢復較差。

4 不良反應

在II期臨床試驗中，在給予高劑量Sugammadex 32 mg/kg后，10%的非麻醉狀態(tài)受試者出現(xiàn)了金屬味異常味覺。在一些早期的相關研究中，當sugammadex與七氟烷或異丙酚聯(lián)合使用時，出現(xiàn)了極少數(shù)QT間期延長的病例。然而在近期的兩項研究中證實［26，27］，對于非麻醉狀態(tài)健康受試者，無論是單獨給予高劑量的Sugammadex，還是與羅庫溴銨或維庫溴銨聯(lián)用，都不存在與QT間期延長的相關性。

Peeters等［28］的研究中，在給予大劑量Sugammadex后有少數(shù)幾例出現(xiàn)紅疹 Menendez-Ozcoisi等［29］的病例報道中稱，在一例關節(jié)手術后給予Sugammadex 200 mg用以拮抗羅庫溴銨，60 s后患者出現(xiàn)了過敏性反應，表現(xiàn)為大范圍的紅斑、低血壓、喘息及嘴唇眼瞼水腫?；颊哂邢∈罚谛g后進行的皮膚單次試驗中，Sugammadex呈陽性。引起這種過敏反應的原因未知，還需進一步的研究。

［1］ Aniskevich S，Leone BJ，Brull SJ.Sugammadex:a novel approach to reversal of neuromuscular blockade［J］.Expert Rev Neurother，2011，11(2):185.

［2］ Lee C.Goodbye suxamethonium［J］.Anaesthesia，2009，64 (Suppl.1):73.

［3］ Schultz P，Ibsen M，φstergaard D，et al.Onset and duration of action of rocuronium-from tracheal intubation，through intense block to complete recovery［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2001，45(5):612.

［4］ Kopman AF，Zhaku B，Lai KS.The“intubating dose”of succinylcholine:the effect of decreasing doses on recovery time［J］.Anesthesiology，2003，99(5):1050.

［5］ Perry JJ，Lee JS，Sillberg VA，et al.Rocuronium versus succinylcholine for rapid sequence induction intubation［J］.Cochrane Database Syst Rev，2008，2:CD002788.

［6］ McTernan CN，Rapeport DA，Ledowski T.Successful use of rocuronium and sugammadex in an anticipated difficult airway scenario［J］.Anaesth Intensive Care，2010，38(2):390.

［7］ 聞大翔，歐陽葆怡，杭燕南.肌肉松弛藥［M］.上海:世界圖書出版公司，2007:1.

［8］ Jones RK，Caldwell JE，Brull SJ，et al.Reversal of profound rocuronium induced blockade with sugammadex:a randomized comparison with neostigmine［J］.Anesthesiology，2008，109 (5):816.

［9］ Plaud B，Debaene B，Donati F，et al.Residual paralysis after emergence from anesthesia［J］.Anesthesiology，2010，112(4): 1013.

［10］ McDonnell NJ，Pavy TJ，Green LK.Sugammadex in the management of rocuronium-induced anaphylaxis［J］.Br J Anaesth，2011，106(2):199.

［11］ Plaud B，Meretoja O，Hofmockel R，et al.Reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade with sugammadex in pediatric and adult surgical patients［J］.Anesthesiology，2009，110 (2):284.

［12］ Suzuki T，Kitajima O，Ueda K，et al.Reversibility of rocuronium-induced profound neuromuscular block with sugammadex in younger and older patients［J］.Br J Anaesth，2011，106(6): 823.

［13］ Monk T.Obesity has no clinically relevant impact upon recovery time following administration of sugammadex［C］.Presented at Annual Meeting of American Society of Anesthesiologists.Orlando:2008.Abstract A682.

［14］ Desforges JC，McDonnell NJ.Sugammadex in the management of a failed intubation in a morbidly obese patient［J］.Anaesth Intensive Care，2011，39(4):763.

［15］ Van Lancker P，Dillemans B，Bogaert T，et al.Ideal versus corrected body weight for dosage of sugammadex in morbidly obese patients［J］.Anaesthesia，2011，66(8):721.

［16］ Sharp LM，Levy DM.Rapid sequence induction in obstetrics revisited［J］.Curr Opin Anaesthesiol，2009，22(3):357

［17］ Puhringer FK，Kristen P，Rex C.Sugammadex reversal of rocuronium-induced neuromuscular block in Caesarean section patients:a series of seven cases［J］.Br J Anaesth，2010，105 (5):657.

［18］ Williamson RM，Mallaiah S，Barclay P.Rocuronium and sugammadex for rapid sequence induction of obstetric general anaesthesia［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2011，55:694.

［19］ Robertson EN，Driessen JJ，Booij LH.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium in patients with and without renal failure［J］.Eur J Anaesthesiol，2005，22(1):4.

［20］ Yentis SM.Suxamethonium and hyperkalaemia［J］.Anaesth Intensive Care，1990，18(1):92.

［21］ Staals LM，Snoeck MM，Driessen JJ，et al.Multicentre，parallel-group，comparative trial evaluating the efficacy and safety of sugammadex in patients with end-stage renal failure or normal renal function［J］.Br J Anaesth，2008，101(4):492.

［22］ Porter MV，Paleologos MS.The use of rocuronium in a patient with cystic fibrosis and end-stage lung disease made safe by sugammadex reversal［J］.Anaesth Intensive Care，2011，39(2): 299.

［23］ Unterbuchner C，F(xiàn)ink H，Blobner M.The use of sugammadex in a patient with myasthenia gravis［J］.Anaesthesia，2010，65 (3):302.

［24］ Matsuki Y，Hirose M，Tabata M，et al.The use of sugammadex in a patient with myotonic dystrophy［J］.Eur J Anaesthesiol，2010，28(2):145.

［25］ de Boer HD，van Esmond J，Booij LH，et al.Reversal of rocuronium induced profound neuromuscular block by sugammadex in Duchenne muscular dystrophy［J］.Paediatr Anaesth，2009，19 (12):1226

［26］ Cammu G，De Kam PJ，Demeyer I，et al.Safety and tolerability of single intravenous doses of sugammadex administered simultaneously with rocuronium or vecuronium in healthy volunteers［J］.Br J Anaesth，2008，100(3):373

［27］ de Kam PJ，van Kuijk J，Prohn M，et al.Effects of sugammadex doses up to 32 mg/kg alone or in combination with rocuroniumor vecuroniumon QTc prolongation:a thorough QTc study［J］.Clin Drug Investig，2010，30(9):599.

［28］ Peeters PA，Michiel W，Heuvel VD，et al.Safety，tolerability and pharmacokinetics of sugammadex using single high doses(up to 96 mg/kg)in healthy adult subjects:a randomized，doubleblind，crossover，placebo-controlled，single-centre study［J］.Clin Drug Investig，2010，30(12):867.

［29］ Menendez-Ozcoidi L，Ortiz-Gómez JR.Olaguibel-Ribero JM，et al.Allergy to low dose sugammadex［J］.Anaesthesia，2011，66 (3)，217.

［30］ Paton F，Paulden M，Chambers D，et al.Sugammadex compared with neostigmine/glycopyrrolate for routine reversal of neuromuscular block:a systematic review and economic evaluation［J］.Br J Anaesth，2010，105(5):558.