200例應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物的住院患者的細(xì)菌耐藥情況分析

趙 泉，王穎琳，劉信宇，張華蕓，張向萍#

（1.煙臺毓璜頂醫(yī)院，山東煙臺264000；2.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271016）

200例應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物的住院患者的細(xì)菌耐藥情況分析

趙 泉1＊，王穎琳1，劉信宇2，張華蕓1，張向萍1#

（1.煙臺毓璜頂醫(yī)院，山東煙臺264000；2.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271016）

目的：了解我院應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物的住院患者的細(xì)菌分布特點及耐藥情況。方法：抽取我院2011年7－12月應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物的200例住院患者，對其細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：治療用藥病原學(xué)送檢率達(dá)95.0%，陽性率為52.6%；檢出菌株數(shù)排名前5位的分別為金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌。其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）占80.6%，肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）率分別為54.5%和60.0%，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率＞50%，銅綠假單胞菌對亞胺培南/西司他丁和美羅培南的敏感率均為66.7%。結(jié)論：我院應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物住院患者的檢出菌株均為院內(nèi)感染常見的致病菌，且耐藥情況嚴(yán)重，應(yīng)引起足夠重視。關(guān)鍵詞 特殊使用類抗菌藥物；細(xì)菌耐藥；調(diào)查分析

隨著抗菌藥物臨床廣泛應(yīng)用，過度使用和不合理使用現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，由此引發(fā)的細(xì)菌耐藥問題已成為全球關(guān)注的最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一[1]?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號文、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》及2012抗菌藥物專項整治活動方案中均明確要求對抗菌藥物實行分級管理，并對特殊使用類抗菌藥物的臨床應(yīng)用作出了具體規(guī)定。為配合衛(wèi)生部抗菌藥物專項整治活動的開展，了解我院應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物患者的細(xì)菌分布特點及耐藥情況，便于臨床藥師有針對性地進(jìn)行干預(yù)（煙臺市科技發(fā)展計劃項目立項課題，項目編號：2010148-29），筆者抽取我院2011年7－12月應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物的200例住院患者，對其細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

病例來源于我院2011年7－12月200份出院病歷。按國際疾病分類第9次修訂版（ICD-9）診斷疾病。

1.2 標(biāo)本來源

收集我院2011年7－12月200例應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物住院患者的痰（包括纖維支氣管鏡取痰、呼吸機(jī)取痰和晨痰）、血、尿、肺泡灌洗液、分泌物、引流液、胸水、腦脊液等標(biāo)本。痰液中的白細(xì)胞≥25個/低倍視野、鱗狀上皮細(xì)胞＜10個/低倍視野者，符合作培養(yǎng)標(biāo)本；其他標(biāo)本按《臨床微生物學(xué)檢驗操作規(guī)范》采集。

1.3 菌株分離與鑒定

采用法國生物梅里埃公司的VITEK 2 Compact全自動細(xì)菌分析系統(tǒng)鑒定。其中革蘭陰性桿菌采用GN鑒定卡，質(zhì)控菌株為ATCC 700324（產(chǎn)酸克雷伯菌）；革蘭陽性球菌采用GP鑒定卡，質(zhì)控菌株為ATCC 29213（金黃色葡萄球菌）。

1.4 藥敏試驗

采用法國生物梅里埃公司的VITEK 2 Compact全自動細(xì)菌分析系統(tǒng)進(jìn)行藥敏試驗。革蘭陰性桿菌使用AST-GN13藥敏卡，質(zhì)控菌株為ATCC 25922（大腸埃希菌）和ATCC 27853（銅綠假單胞菌）；革蘭陽性球菌使用AST-GP67藥敏卡，質(zhì)控菌株為ATCC 29213（金黃色葡萄球菌）。按照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）2010年版判斷結(jié)果。

1.5 依據(jù)

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》規(guī)定特殊使用類抗菌藥物指不良反應(yīng)明顯、不宜隨意使用或臨床需要加倍保護(hù)以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者；價格昂貴的抗菌藥物。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號文、藥品說明書及相關(guān)指南等，結(jié)合我院50種抗菌藥物的品規(guī)情況，規(guī)定我院特殊使用類抗菌藥物品種。我院規(guī)定為特殊使用類抗菌藥物品種的藥物有：頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南/西司他丁、比阿培南、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈，均為注射用藥。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

200例應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物的患者中，男性136例，占68.0%；女性64例，占32.0%。年齡在60歲以上的99例，占49.5%；30～60歲的70例，占35.0%；30歲以下的31例，占15.5%。年齡最大的86歲，最小5歲，平均年齡為52.6歲?？傮w看來，以60歲以上老年男性患者居多，占35.5%。特殊使用類抗菌藥物用藥時間最長為52 d，最短為1 d，平均用藥時間為10.08 d。

2.2 用藥目的分布情況

特殊使用類抗菌藥物的用藥目的中，治療用藥占90.0%，手術(shù)預(yù)防占10.0%，具體見表1。

2.3 藥敏結(jié)果

2.3.1 病原菌構(gòu)成比。200例應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物的患者中，180例為治療用藥，其中有171例做細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗；治療用藥病原學(xué)送檢率達(dá)95.0%，其中陽性結(jié)果有90例，陽性率為52.6%；35.0%的送檢標(biāo)本為血，其次為痰（7.0%），其他還有尿、肺泡灌洗液、分泌物、引流液、胸水、腦脊液等，平均每人送檢標(biāo)本種類數(shù)為1.4種。分離出的153株細(xì)菌中，革蘭陽性球菌78株，革蘭陰性桿菌72株，真菌3株。排在前7位病原菌類型及比例見表2。

2.3.2 標(biāo)本的細(xì)菌分布。選取臨床送檢率較高并且具有代表性的5種標(biāo)本進(jìn)行統(tǒng)計，各種標(biāo)本細(xì)菌分布見表3。由表3可知，血是送檢最多的標(biāo)本，檢出細(xì)菌數(shù)量也最多，以金黃色葡萄球菌檢出率最高，其次為銅綠假單胞菌；痰標(biāo)本以鮑曼不動桿菌檢出率最高，金黃色葡萄球菌次之。

2.4 細(xì)菌的耐藥性

表1 用藥目的分布統(tǒng)計Tab 1 Distribution of medication purpose

表2 前7位病原菌構(gòu)成比統(tǒng)計Tab 2 Component ratio of thetop 7 pathogenic bacteria

表3 標(biāo)本的細(xì)菌分布統(tǒng)計（%%）Tab 3 Distribution of bacteria in thesamples（%%）

2.4.1 革蘭陽性菌。共檢出金黃色葡萄球菌31株，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）占80.6%；表皮葡萄球菌13株，其中耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）占84.6%，詳見表4。

表4 金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌對抗菌藥物的敏感性和耐藥性統(tǒng)計Tab 4 Sensitivity and drug resistanceof S.aureus and S.epidermidis to antibiotics

2.4.2 革蘭陰性菌。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌是產(chǎn)質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的代表菌種。大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率是60.0%，肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs率是54.5%。大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥率＞60%。已檢出耐碳青霉烯類亞胺培南的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌為條件致病菌，近幾年一直是院內(nèi)感染的主要致病菌。以上4種革蘭陰性菌的耐藥情況詳見表5。

表5 4種常見革蘭陰性菌對各種抗菌藥物的耐藥率統(tǒng)計（%%）Tab 5 The resistance rate of 4 common Gram-negative bacterium to antibiotics（%%）

2.5 疾病轉(zhuǎn)歸情況

絕大多數(shù)患者為好轉(zhuǎn)或治愈，詳情見表6。

表6 疾病轉(zhuǎn)歸統(tǒng)計Tab 6 The situation of disease outcome

3 討論

3.1 用藥目的

由表1可以看出，特殊使用抗菌藥物用于治療的占90.0%，10.0%用于手術(shù)預(yù)防。其中治療用藥中社區(qū)獲得性感染占53.5%，醫(yī)院獲得性感染占36.5%，以術(shù)后感染所占比例最大（18.5%）。故應(yīng)加強(qiáng)院內(nèi)感染的管理，規(guī)范手術(shù)操作，盡量減少術(shù)后感染的發(fā)生。化療后感染以血液科較為多見，多數(shù)患者因化療后免疫力低下所致。手術(shù)預(yù)防用藥患者為骨關(guān)節(jié)置換術(shù)和顱腦手術(shù)。骨關(guān)節(jié)置換術(shù)和顱腦手術(shù)分別為有植入物及重要臟器手術(shù)，其中8例患者手術(shù)期間關(guān)節(jié)骨科和神經(jīng)外科兩病區(qū)均有多例MRSA菌株檢出，有MRSA感染高風(fēng)險因素，按照衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號文的要求，可以預(yù)防應(yīng)用萬古霉素，其中2例沒有應(yīng)用萬古霉素預(yù)防的指征。

3.2 病原學(xué)檢測

按照衛(wèi)生部相關(guān)規(guī)定，在應(yīng)用抗感染藥物治療前，應(yīng)盡可能正確采集有關(guān)標(biāo)本，及時做病原學(xué)檢查及藥敏試驗，作為臨床醫(yī)師正確使用抗菌藥物的依據(jù)，要求病例標(biāo)本送檢率力爭達(dá)70%[1]。本次調(diào)查治療用藥病原學(xué)送檢率達(dá)95.0%，超過國家標(biāo)準(zhǔn)，這說明我院臨床醫(yī)師對病原學(xué)檢查對臨床用藥的指導(dǎo)意義意識到位，這對于有效控制感染、減少因盲目濫用而導(dǎo)致的廣泛耐藥具有積極意義。細(xì)菌培養(yǎng)陽性率為52.6%，陽性率較高，其中血標(biāo)本占35.0%，血標(biāo)本的陽性結(jié)果對臨床抗感染用藥有非常重要的指導(dǎo)意義。

本研究檢出菌株前5位分別為金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌。以上5種細(xì)菌均為院內(nèi)感染的常見致病菌。應(yīng)用特殊使用類抗菌藥物的多為危重患者，醫(yī)院獲得性感染所占比例較大（36.5%），其致病菌的組成與該人群相符。

3.3 細(xì)菌耐藥情況分析

3.3.1 金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的耐藥情況及耐藥機(jī)制。本次調(diào)查中，MRSA、MRSE分別占80.6%和84.6%，因此，我院金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌耐藥形勢十分嚴(yán)峻，應(yīng)引起足夠的重視。這與喹諾酮類及第3代頭孢菌素等廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用及近1年內(nèi)個別手術(shù)科室將糖肽類作為預(yù)防用藥密切相關(guān)。因此，應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范喹諾酮類等廣譜抗菌藥物的臨床應(yīng)用，加強(qiáng)對圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的管理，減少因抗菌藥物選擇性壓力造成的耐藥菌株的出現(xiàn)。

MRSA耐藥機(jī)制大致可分為2類：（1）由質(zhì)粒介導(dǎo)的DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化或其他類型的DNA插入，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生，屬獲得性耐藥；（2）由染色體DNA介導(dǎo)的固有耐藥性，主要是mec基因編碼的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）2α的耐藥性。

CLSI指出：MRSA、MRSE對目前所有的頭孢菌素類和β-內(nèi)酰胺類（青霉素、頭孢菌素、含酶抑制劑的復(fù)方制劑、碳青霉烯類、氨曲南包括含加酶抑制劑）抗生素均耐藥，對其有確切療效的藥物分別為糖肽類（萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧）、利奈唑胺及替加環(huán)素。利福平、莫西沙星及復(fù)方磺胺甲唑等需根據(jù)藥敏結(jié)果選用。由表4可知，我院金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對以上3種藥物的耐藥率較低，可以作為經(jīng)驗用藥。對甲氧西林敏感的葡萄球菌，在抗菌藥物選擇上建議首選第1代頭孢菌素。

3.3.2 腸桿菌科細(xì)菌的耐藥情況及耐藥機(jī)制。肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌為院內(nèi)感染中最常見的2種腸桿菌科細(xì)菌，極易產(chǎn)ESBLs。本次調(diào)查中，在應(yīng)用特殊使用抗菌藥物的患者中，這2種細(xì)菌產(chǎn)ESBLs率均高于50%。這與近年來第3、4代頭孢菌素在臨床的無指征濫用密切相關(guān)。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的感染治療難度大、周期長，可延長住院時間、增加住院費用、導(dǎo)致死亡率增高[2]。對于ESBLs陽性菌株，頭霉素類和碳青霉烯類是較理想的選擇，而β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑部分敏感，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇[3]。表5中示上述2種細(xì)菌對碳青霉烯類中的亞胺培南/西司他丁和美羅培南敏感率均為100%和95.5%，對比阿培南的耐藥率分別為6.7%和13.6%，與我院比阿培南在臨床應(yīng)用較多有關(guān)。大腸埃希菌對頭孢哌酮/舒巴坦及哌拉西林/他唑巴坦敏感率均為93.3%，肺炎克雷伯菌對上述2種藥物敏感率均為86.4%。因此，頭孢哌酮/舒巴坦及哌拉西林/他唑巴坦均可作為腸桿菌科細(xì)菌引起院內(nèi)感染的經(jīng)驗用藥。2種細(xì)菌對頭孢曲松耐藥率均＞50%，因此不推薦頭孢曲松作為我院腸桿菌科細(xì)菌感染的經(jīng)驗用藥。

有文獻(xiàn)報道，及時檢測ESBLs并根據(jù)藥敏結(jié)果用藥，可以縮短控制感染的時間、減少費用、降低死亡率[4]。同時，限制廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物特別是第3代頭孢菌素的使用、加強(qiáng)監(jiān)控與消毒隔離保護(hù)措施是醫(yī)院內(nèi)遏制ESBLs傳播和蔓延的重要措施[5]。

3.3.3 糖非發(fā)酵菌的耐藥情況及耐藥機(jī)制。鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌為院內(nèi)感染最常見的2種糖非發(fā)酵菌。隨著廣譜抗菌藥物的濫用，臨床分離株的耐藥現(xiàn)象越來越嚴(yán)重，且多重耐藥菌株和泛耐藥菌株檢出率不斷增高，各醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室因泛耐藥的鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌感染引發(fā)的死亡率急劇上升。鮑曼不動桿菌目前最敏感的抗菌藥物仍然是碳青霉烯類抗生素。主動外排泵adeB基因高表達(dá)、質(zhì)粒攜帶的ESBLs、喹諾酮類藥物作用位點的突變、氨基糖苷類修飾酶的產(chǎn)生、亞胺培南特異性通道蛋白的丟失等機(jī)制綜合作用導(dǎo)致了鮑曼不動桿菌對臨床應(yīng)用抗菌藥物產(chǎn)生泛耐藥[6]。銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制極為復(fù)雜，對不同抗菌藥物耐藥機(jī)制也不同，往往是多種機(jī)制共同作用導(dǎo)致其泛耐藥菌株的出現(xiàn)。其耐藥機(jī)制主要包括外膜通透性發(fā)生變化、外膜蛋白D2缺失、外膜主動外排系統(tǒng)、產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、產(chǎn)氨基糖苷類鈍化酶、靶位改變、細(xì)菌生物被膜形成[7]。由表5可知，我院鮑曼不動桿菌較銅綠假單胞菌耐藥情況更為嚴(yán)峻，敏感率在50%以上的僅有阿米卡星和頭孢哌酮/舒巴坦，對亞胺培南/西司他丁和美羅培南的耐藥率分別為60.0%和50.0%，應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果選用。銅綠假單胞菌敏感率超過70.0%的有哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素和左氧氟沙星，可以作為經(jīng)驗用藥的選擇；對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁和美羅培南的敏感率均為66.7%，應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥。

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Analysis of Bacterial Resistance in 200 Inpatients Treated with Antibiotics for Special Use

ZHAO Quan，WANG Ying-lin，ZHANG Hua-yun，ZHANG Xiang-ping
（Yantai Yuhuangding Hospital，Shandong Yantai 264000，China）
LIU Xin-yu
（Taishan Medical University，Shandong Taian 271016，China）

OBJECTIVE：To investigate pathogens distribution and the present status of drug-resistance in the inpatients with antibiotics for special use from our hospital.METHODS：200 inpatients with antibiotics for special use were collected from our hospital randomly during Jul.－Dec.in 2011.Bacterial culture and the antibiotic sensitivity tests were analyzed by a retrospective investigation.RESULTS：The aetiology detection rate was 95.0%，and the positive rate was 52.6%；S taphylococcus aureus，Klebsiella peumoniae，Acinetobacter baumannii，Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli were the top 5 causes.Among them，methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）accounted for 80.6%；K.peumoniae and Escherichia coli producing extended-spectrum（ESBLs）accounted for 54.5%and 60.0%，respectively；the resistance rate of A.baumannii to carbapenems was beyond 50%，and the sensitive rates of P.aeruginosa to imipenem/cilastatin and meropenem were 66.7%.CONCLUSION：Bacterial strains of inpatients with antibiotics for special use in our hospital are the common pathogens of nosocomial infection.The severe situation of drug resistance should be paid enough attention.

Antibiotics for special use；Bacterial resistance；Analysis of investigation

R978.1；R969.4

A

1001-0408（2012）46-4366-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.17

2012-04-10

2012-05-22）

＊主管技師。研究方向：微生物檢驗及耐藥分析。電話：023-68754404。E-mail：xlr75@sina.com.cn

#通訊作者：主管藥師，博士。研究方向：抗感染治療及細(xì)菌耐藥機(jī)制。電話：023-68754763。E-mail：tangmin10@yahoo.com.cn