抗糖尿病藥致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

李曉宇，劉皋林，楊 洋

（1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院藥劑科，上海200080；2.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009）

抗糖尿病藥致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

李曉宇1＊，劉皋林1#，楊 洋2

（1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院藥劑科，上海200080；2.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009）

目的：探討抗糖尿病藥致不良反應(yīng)發(fā)生的情況，為臨床合理用藥服務(wù)。方法：通過中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）收集1998－2011年發(fā)表的抗糖尿病藥致不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)文獻(xiàn)，對不良反應(yīng)發(fā)生的患者性別與年齡構(gòu)成、發(fā)生時(shí)間分布、累及器官或系統(tǒng)、藥品種類等進(jìn)行匯總、分析。同時(shí)對糖尿病并發(fā)癥相關(guān)藥物的不良反應(yīng)亦做了歸納與分析。結(jié)果：抗糖尿病藥引發(fā)不良反應(yīng)的年齡主要集中于51歲以上；發(fā)生時(shí)間主要集中于1 d～2個月；累及器官或系統(tǒng)涉及全身各大系統(tǒng)，其中最常見的為胃腸道反應(yīng)；嚴(yán)重不良反應(yīng)主要發(fā)生于心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)中，包括室性早搏、低血糖性昏迷、過敏性休克、全身剝脫性皮炎甚至死亡等。結(jié)論：糖尿病及其并發(fā)癥治療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)是廣泛的，有些甚至是嚴(yán)重的；廣大臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)對其進(jìn)行密切的監(jiān)測，積極推進(jìn)抗糖尿病藥臨床合理使用。

糖尿?。挥盟幇踩?；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的一種流行病。它是繼腫瘤、心腦血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，具有高致死率、高致殘率和高醫(yī)療花費(fèi)的特征，成為當(dāng)前世界各國共同面對的公共健康問題。2000年全球糖尿病患病人數(shù)約為1.5億，截止到2010年，患病人數(shù)已達(dá)2.5億，其中我國糖尿病患病率標(biāo)化后為9.7%，按人口計(jì)算已經(jīng)超過1億。據(jù)衛(wèi)生部調(diào)查顯示，我國目前每天新增糖尿病3 000例，每年約增加120萬糖尿病患者[1]，國家每年投入約800億元資金用于糖尿病的防治。糖尿病藥物治療包括胰島素、磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑及相關(guān)糖尿病并發(fā)癥治療藥物。由于糖尿病患者需要長期甚至終生服藥，因此抗糖尿病藥在控制血糖的同時(shí)會不可避免地引發(fā)一些藥品不良反應(yīng)（ADR），有些甚至可以引起死亡。為進(jìn)一步了解抗糖尿病藥治療過程中引起的ADR、提高抗糖尿病藥治療水平，本文收集了1998－2011年期間76篇文獻(xiàn)，共計(jì)124例，以及糖尿病各種并發(fā)癥治療藥物致ADR的相關(guān)文獻(xiàn)14篇，對各抗糖尿病藥所引發(fā)的ADR進(jìn)行分析歸納。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中檢索1998－2011年間發(fā)表在各級期刊中有關(guān)抗糖尿病藥致ADR的相關(guān)個案報(bào)道文獻(xiàn)76篇，共計(jì)124例，以及糖尿病各種并發(fā)癥治療藥物致ADR的相關(guān)文獻(xiàn)14篇。

1.2 研究方法

將所獲得的病例分別從性別與年齡分布構(gòu)成、ADR發(fā)生的時(shí)間分布、ADR累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)、藥品種類、糖尿病并發(fā)癥治療藥物致ADR發(fā)生情況進(jìn)行系統(tǒng)歸納與整理。

2 結(jié)果

2.1 年齡分布情況

各類降糖藥引發(fā)ADR的男、女患者分別為73例和51例，可以看出男性稍多于女性?？固悄虿∷幹翧DR的患者年齡及性別分布見表1。

表1 抗糖尿病藥致ADR的患者年齡及性別分布Tab 1 Distribution of patients’age and gender in ADR induced by antidiabetic agents

2.2 ADR發(fā)生的時(shí)間分布

124例ADR中，用藥0.5 h內(nèi)出現(xiàn)ADR的比例占12.10%，10.48%的病例發(fā)生時(shí)間記錄不詳。提示我們在抗糖尿病藥臨床使用過程中應(yīng)密切關(guān)注ADR的發(fā)生，為患者安全用藥提供保障?？固悄虿∷幹翧DR發(fā)生的時(shí)間分布見表2。

表2 抗糖尿病藥致ADR發(fā)生的時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR induced by antidiabetic agents

2.3 ADR涉及的藥物品種分布

124例發(fā)生ADR的患者中，有52例（占41.94%）是使用α-葡萄糖肝酶抑制劑阿卡波糖所致，累及的器官或系統(tǒng)主要為胃腸道系統(tǒng)（占20.16%），應(yīng)引起臨床用藥注意。胰島素較易引起心血管、神經(jīng)及精神系統(tǒng)ADR（占12.10%），磺酰脲類促泌藥如格列齊特、格列本脲、格列吡嗪及格列美脲易引起心血管、過敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)及精神系統(tǒng)、消化和內(nèi)分泌系統(tǒng)ADR（占18.55%）；非磺酰脲類藥物如那格列奈易引起心血管、神經(jīng)及精神、內(nèi)分泌和呼吸系統(tǒng)ADR（占4.84%）；胰島素增敏藥如吡格列酮和羅格列酮易引起心血管、過敏反應(yīng)、胃腸道、血液、泌尿系統(tǒng)的ADR（占12.10%）；另外二甲雙胍、那格列奈及阿卡波糖較易引起低血糖反應(yīng)（占9.70%），甚至導(dǎo)致患者昏迷。在臨床使用中應(yīng)密切注意患者用藥后相關(guān)反應(yīng)并加強(qiáng)用藥教育?？固悄虿∷幹翧DR累及器官或系統(tǒng)分布見表3。

2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

124例ADR患者中，抗糖尿病藥引發(fā)ADR后累及的器官或系統(tǒng)幾乎涉及機(jī)體各部分，包括內(nèi)分泌、呼吸、消化、胃腸道、心血管、血液、泌尿、免疫、神經(jīng)及精神系統(tǒng)。所收集的病例中，對胃腸道系統(tǒng)損害較為嚴(yán)重，對呼吸系統(tǒng)影響較小，其余各系統(tǒng)發(fā)生ADR的比例較為均衡，詳見表4。

表3 抗糖尿病藥致ADR累及器官或系統(tǒng)分布（n）Tab 3 Distribution of organs or system involved in ADR caused by antidiabetic agents（n）

表4 抗糖尿病藥致ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布Tab 4 Organs or systems involved in ADR caused by antidiabetic agents and the clinical manifestations

2.5 糖尿病并發(fā)癥治療藥物引發(fā)ADR情況

糖尿病進(jìn)展到一定時(shí)期將會發(fā)生血脂異常、視網(wǎng)膜病變、末梢循環(huán)障礙、腎病綜合征等各類并發(fā)征，因此調(diào)脂藥、微循環(huán)功能改善藥、抗血栓藥等在臨床上具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，對于患者生活質(zhì)量的改善具有重要意義。但在臨床使用過程中應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注其所引發(fā)的ADR，防止抗糖尿病治療的失敗。常見的糖尿病并發(fā)癥治療藥物致ADR累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)見表5。

表5 糖尿病并發(fā)癥治療藥物致ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 5 Organsor system involved in ADR caused by diabetescomplication drugsand theclinic manifestations

3 討論

124例ADR中，發(fā)生ADR的男性為73例、女性為51例；從年齡分布來看，51～70歲患者發(fā)生ADR的比率最高，這與糖尿病在這一人群中的高分布有關(guān)。由于老年患者各項(xiàng)生理機(jī)能有所下降，在使用藥物控制血糖的同時(shí)，我們應(yīng)密切關(guān)注各類藥物可能發(fā)生的ADR，積極做好各種防范措施。臨床藥師應(yīng)積極加強(qiáng)患者的用藥教育，預(yù)防ADR可能帶來的嚴(yán)重后果。目前糖尿病的發(fā)病人群正在逐漸年輕化，提示我們在糖尿病的預(yù)防及其ADR監(jiān)測方面不應(yīng)忽視這一現(xiàn)象。

抗糖尿病藥致ADR累及的器官或系統(tǒng)包括內(nèi)分泌、呼吸、心血管、血液、消化、免疫、神經(jīng)及精神、泌尿系統(tǒng)等，其中胃腸道損傷占比最高，其次為神經(jīng)及精神系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等。盡管免疫、內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)ADR發(fā)生率不及胃腸道系統(tǒng)，但其發(fā)生后的后果較為嚴(yán)重。2010年版《中國糖尿病防治指南》在糖尿病藥物選擇上強(qiáng)調(diào)了二甲雙胍的核心作用，推薦其為2型糖尿病治療的主要途徑中唯一的起始用藥[2]，但應(yīng)注意其嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生。澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局近25年間共接收到141份關(guān)于二甲雙胍的乳酸中毒的報(bào)告，其中有25例死亡報(bào)告，該ADR少見，但致死率較高[3]。

由于抗糖尿病藥需要長期甚至終生服用，其ADR的監(jiān)測與控制顯得尤為重要。目前收集的數(shù)據(jù)表明0.5 h內(nèi)發(fā)生ADR的比例為12.10%，0.5 h～1 d內(nèi)發(fā)生ADR的比例為14.52%，1 d～2個月內(nèi)發(fā)生ADR的比例為58.06%。建議臨床藥師在患者用藥教育中告知患者ADR發(fā)生的時(shí)間，以便患者能及時(shí)就醫(yī)，減少危害。此外，糖尿病患者伴有典型的微循環(huán)障礙、微血管壁病變和血液理化特性的改變，三者互相影響進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病慢性病變的發(fā)生，其中糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變、血脂異常、心腦血管事件等為常見的糖尿病慢性病變。辛伐他汀、燈盞細(xì)辛、藻酸雙酯鈉、銀杏達(dá)莫及阿司匹林等常用于上述并發(fā)癥的治療。由于糖尿病并發(fā)癥患者病情較重或者年齡較大，監(jiān)測并發(fā)癥患者用藥后ADR的發(fā)生具有更為重要的意義，需要引起廣大臨床醫(yī)師和藥師的注意。

[1] 賈曉凡，郭立新.糖尿病與癌癥的流行病學(xué)現(xiàn)狀[J].實(shí)用糖尿病雜志，2011，7（1）：3.

[2] 佚 名.澳大利亞：警告二甲雙胍乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（2）：126.

[3] 馬直勉，張 卉，石 越，等.燈盞細(xì)辛對糖尿病腎病病人腎臟保護(hù)作用[J].航空航天醫(yī)藥，2010，21（3）：310.

Literature Analysis of Adverse Drug Reaction Induced by Antidiabetic Agents

LI Xiao-yu，LIU Gao-lin
（Dept.of Pharmacy，The First People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200080，China）
YANG Yang
（Pharmacy College，Nanjing Medical University，Nanjing 210009，China）

OBJECTIVE：To investigate the adverse drug reaction（ADR）of antidiabetic agents，and to provide reference for rational drug use in the clinic.METHODS：Related literatures of ADR induced by antidiabetic agents were collected from CNKI database during 1998－2011.Patient’s gender and age，occurrence time，involved organs or system and drug varieties were summarized and analyzed.ADR of diabetes complication drugs were also summarized and analyzeds.RESULTS：ADR of antidiabetic agents mainly occurred in patients aged 51 years above and often appeared from 1 day to 2 months.Organs or systems involved in ADR were general body system.General ADR reactions wrer disturbances of the digestive tract.Serious ADR happened in the systems of cardiovascular，immunity and endocrine.ADR symptoms often included VPC，glycopenia coma，anaphylactic shock，exfoliative dermatitis，death and so on.CONCLUSION：ADRs induced by drugs for diabetes and complication are extensive and serious.Doctors and clinic pharmacists should monitor the ADR carefully for the advance of rational use of antidiabetic agents in the clinic.

Diabetes mellitus；Medication safety；Adverse drug reaction；Literature analysis

R969.3

C

1001-0408（2012）46-4385-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.25

2012-02-15

2012-09-10）

＊副主任藥師。研究方向：藥事管理、臨床藥學(xué)。電話：0563-3033537。E-mail：ziming2006@163.com