黨瑞鋒 徐 勇 張志宏 李雙輝
前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)一直以來作為前列腺癌的篩查手段廣泛被應(yīng)用于臨床。然而PSA對前列腺組織有特異性,對前列腺癌卻無特異性,在良性前列腺增生(benign pros?tatic hyperplasia,BPH)和前列腺炎患者中,PSA也升高。尤其當(dāng)總PSA(total PSA,tPSA)在4~10μg/L(診斷灰區(qū))時(shí),其診斷效能明顯降低。為了提高前列腺癌的診斷率,游離PSA(free PSA,fPSA)、fPSA與tPSA比值(f/tPSA)、PSA密度(PSA density,PSAD)、PSA速率(PSA velocity,PSAV)等各種血清PSA修正值被相繼用于前列腺癌的診斷當(dāng)中。其中,f/tPSA和PSAD是在tPSA處于灰區(qū)時(shí)的2個(gè)較常用指標(biāo),但對于兩者在診斷前列腺癌的特異度和敏感度方面,各家報(bào)道差異較大。本文應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法,收集f/tPSA和PSAD診斷前列腺癌的相關(guān)文獻(xiàn),并進(jìn)行Meta分析,旨在為f/tPSA和PSAD在tPSA診斷灰區(qū)時(shí)診斷前列腺癌提供臨床依據(jù)。
1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有納入研究的對象均有明確診斷,有“金標(biāo)準(zhǔn)”(病理學(xué)檢查)結(jié)果,不限種族、國籍和年齡。(2)血清tPSA測定值為4~10μg/L。(3)文獻(xiàn)有原始的數(shù)據(jù),能夠直接或間接獲得診斷試驗(yàn)的真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)及假陰性數(shù),且研究對象為同一人群。
1.1.2 測量指標(biāo) 合并敏感度(SEN)、合并特異度(SPE)、合并陽性似然比(+LR)、合并陰性似然比(-LR)、診斷優(yōu)勢比(DOR)及其95%CI。并進(jìn)行綜合接受者工作特征曲線(SROC)分析,估計(jì)SROC曲線下面積(AUC)和Q指數(shù),通過計(jì)算SROC曲線下的面積大小比較兩種指標(biāo)的診斷效能。
1.2 文獻(xiàn)檢索 利用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed數(shù)據(jù)庫、Ovid系統(tǒng)Medline數(shù)據(jù)庫、EBSCOhost系統(tǒng)全文數(shù)據(jù)庫、SpringerLink全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)(1978—2011)、中國知網(wǎng)(CNKI)(1979—2011)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989—2011)、萬方數(shù)據(jù)庫(1996—2011)。中文檢索詞包括“前列腺癌診斷”和“前列腺特異性抗原”;英文檢索詞包括“PSA”、“PSAD”和“ f/tPSA”。同時(shí),用Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn),追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。
1.3 文獻(xiàn)篩選 嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)的題目和摘要,在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文,以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對納入文獻(xiàn)的結(jié)果,對有分歧而難以確定者,通過討論或由第3研究者決定其是否納入。
1.4 數(shù)據(jù)提取 由2名評價(jià)員獨(dú)立選擇文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對,確保文獻(xiàn)提取和質(zhì)量評價(jià)的結(jié)果一致,意見不一致時(shí)通過討論或向?qū)<易稍兘鉀Q。缺乏的資料通過與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取的主要資料包括:(1)試驗(yàn)的基本情況、2組患者的基線情況和疾病狀況。(2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、檢查方法、結(jié)果測量指標(biāo)、反應(yīng)研究質(zhì)量的指標(biāo)。
1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名評價(jià)者根據(jù)QUADAS條目[1]獨(dú)立評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,遇到不一致時(shí)討論解決。每個(gè)條目包括“是”、“否”和“不清楚”,“是”為滿足此條標(biāo)準(zhǔn),“否”為不滿足或未提及,“不清楚”為部分滿足或無法從文獻(xiàn)中得到足夠信息。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的MetaDisc 1.4軟件做Meta分析。首先,進(jìn)行異質(zhì)性分析,采用Spearman相關(guān)分析檢查有無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性;對其他異質(zhì)性:敏感度和特異度采用卡方檢驗(yàn),對+LR和-LR采用Cochrane-Q檢驗(yàn)。如存在異質(zhì)性,應(yīng)先分析異質(zhì)性來源,排除研究設(shè)計(jì)質(zhì)量、診斷方案不同等方面問題后,采用隨機(jī)效應(yīng)模型對準(zhǔn)確性指標(biāo)進(jìn)行匯總處理,并謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果。反之則采用固定效應(yīng)模型,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。其次,計(jì)算合并效應(yīng)尺度,各效應(yīng)量均以95%CI表示。
2.1 納入研究文獻(xiàn)概況 初次篩檢出相關(guān)研究文獻(xiàn)548篇,通過閱讀題名和摘要后,從中篩選出符合要求的16篇。查找這16篇文獻(xiàn)的原文,排除其中未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的9篇文獻(xiàn),最終納入7篇文獻(xiàn),共包括1 013例患者進(jìn)行研究。納入研究文獻(xiàn)的基本特征見表1。
2.2 質(zhì)量評價(jià) 在QUADAS的14個(gè)條目中,根據(jù)本研究特點(diǎn),刪除條目3、7、9、14。刪除條目3、9的理由是病理診斷是目前公認(rèn)的診斷前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn),在臨床上已普遍應(yīng)用。刪除條目7的理由是血清PSA不是病理診斷的組成部分。刪除條目14是因?yàn)楸狙芯克形墨I(xiàn)均為回顧性,沒有退出病例。納入研究的質(zhì)量評價(jià)詳見表2、3。
Table 1 Basic situation in this study表1 納入研究的基本情況
Table 2 Quality assessment of literature in this study表2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)
2.3 異質(zhì)性分析 本研究f/t PSA與PSAD平面散點(diǎn)圖不是典型的“肩臂形”外觀,同時(shí)Spearman相關(guān)系數(shù)(rs)分別為0.750和0.679,P值分別為0.052和0.094,提示不存在閾值效應(yīng)。其他來源的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示f/t PSA各研究之間敏感度(χ2=24.57,P=0.000 4)、特異度(χ2=194.64,P<0.001)、+LR(Cochran-Q=93.59,P<0.001)、-LR(Cochran-Q=11.13,P=0.008 4)、DOR(Cochran-Q=19.04,P=0.004 1);PSAD各研究之間敏感度(χ2=22.80,P=0.000 9)、特異度(χ2=147.52,P<0.001)、+LR(Co?chran-Q=67.10,P<0.001)、-LR(Cochran-Q=6.22,P=0.003 9)、DOR(Cochran-Q=9.99,P=0.001 2),表明各研究之間敏感度、特異度、+LR、-LR及DOR等均存在異質(zhì)性。
2.4 敏感度、特異度、+LR、-LR及DOR比較 因各研究之間敏感度、特異度、+LR、-LR及DOR結(jié)果存在異質(zhì)性,故Meta分析合并效應(yīng)量時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。最后得到f/tPSA與PSAD檢查診斷前列腺癌的敏感度、特異度、+LR、-LR以及DOR等匯總值及95%CI,見表4。
Table3 Aggregation of synopsisin QUADASand literaturein thisstudy表3 QUADAS條目內(nèi)容及納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)匯總 占總文獻(xiàn)的比例(%)
Table 4 Analysis results of combined effect by Meta表4 合并效應(yīng)量Meta分析結(jié)果 (95%CI)
2.5 SROC分析 f/tPSA與PSAD檢查的SROC曲線下面積分別為0.776 1和0.782 1,Q指數(shù)分別為0.715 3、0.720 4,見圖1、2。
PSA是前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的一種糖蛋白,具有良好的組織特異性,但缺乏疾病特異性,故而作為診斷前列腺癌的理想指標(biāo)尚缺乏足夠的準(zhǔn)確度和特異度,尤其是在tPSA處于4~10μg/L時(shí),前列腺癌和BPH的tPSA值重疊,使早期診斷前列腺癌遇到困難。研究表明,在tPSA位于4~10μg/L的患者中,有25%~40%患有前列腺癌,卻有60%~75%的患者接受了不必要的活檢[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)tPSA位于診斷灰區(qū)時(shí),f/tPSA與PSAD對篩查前列腺癌有較好的臨床價(jià)值[10-11]。在前列腺癌細(xì)胞中α-抗糜蛋白酶(ACT)高表達(dá),其與fPSA形成PSA-ACT復(fù)合物,致使血中fPSA水平顯著少于BPH患者,并且fPSA主要由良性前列腺細(xì)胞產(chǎn)生,由此提出可用f/tPSA來篩檢前列腺癌[12]。PSAD是指單位體積前列腺的PSA含量,PSAD用于前列腺癌的診斷主要基于以下理論[10]:血清PSA水平與前列腺細(xì)胞的數(shù)量多少有關(guān),對于一定量的前列腺細(xì)胞,惡性細(xì)胞分泌的PSA是良性細(xì)胞分泌的10倍,因此,當(dāng)血清PSA水平超出該體積前列腺應(yīng)有的PSA上限時(shí),應(yīng)考慮前列腺癌的存在。Benson等[11]研究發(fā)現(xiàn)在診斷灰區(qū)時(shí),PSAD較tPSA能提高診斷前列腺癌的能力。但關(guān)于f/t PSA與PSAD之間的診斷效能仍存在爭議。Catalona等[13]認(rèn)為在篩檢前列腺癌方面,f/tPSA可取代PSAD,而Aslan等[14-15]卻認(rèn)為PSAD在預(yù)測前列腺癌方面更有價(jià)值。
本文通過對f/tPSA與PSAD診斷前列腺癌所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,結(jié)果表明tPSA處于4~10μg/L時(shí),f/tPSA與PSAD之間的敏感度和特異度無明顯差別,兩者對于tPSA灰區(qū)前列腺癌的診斷均有重要的臨床價(jià)值。通過計(jì)算SROC的AUC來比較診斷試驗(yàn)的診斷效率,結(jié)果表明:f/tPSA與PSAD的AUC分別為0.776 1、0.782 1,提示f/tPSA與PSAD對前列腺癌的診斷效能無明顯差異。臨界值引起的閾值效應(yīng)是診斷性試驗(yàn)異質(zhì)性的主要來源。本研究不存在閾值效應(yīng)。在數(shù)據(jù)提取過程中,對于有多個(gè)臨界值的文獻(xiàn),根據(jù)參考文獻(xiàn)[10-11],筆者以f/t<0.15、PSAD>0.16為臨界值提取數(shù)據(jù)。王一等[16]研究發(fā)現(xiàn),以f/tPSA<0.15作為診斷前列腺癌的界值,鑒別準(zhǔn)確性較高,可應(yīng)用于中國人群。而以PSAD>0.16為臨界值是否適用于中國人群還有待于進(jìn)一步研究。本文納入的7個(gè)研究中,f/tPSA診斷的敏感度50%~95%,特異度23%~93%,PSAD診斷的敏感度55%~93%,特異度19%~93%,差異較大,可能是以下原因所致:(1)研究所納入人群由于種族、年齡等不同而產(chǎn)生差異。(2)研究所采用的PSA檢測方法和檢測儀器來源不同。(3)研究所納入病例設(shè)定不均質(zhì),如伴有尿路感染、服用抗前列腺增生藥物等。(4)B超檢查結(jié)果可能受到B超檢查醫(yī)師水平和經(jīng)驗(yàn)的影響。
本研究尚有以下不足之處:(1)雖然采取了廣泛的檢索策略,但因諸多原因未能獲取未發(fā)表的文獻(xiàn),因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚。(2)因納入的研究數(shù)量和評價(jià)指標(biāo)所限,未能進(jìn)行Meta回歸,未對發(fā)表偏倚的存在與否進(jìn)行探討。(3)納人研究質(zhì)量差異很大,高質(zhì)量研究少。望相關(guān)領(lǐng)域工作者更多地開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多中心的診斷性試驗(yàn)。
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