f/t PSA與PSAD對tPSA灰區(qū)前列腺癌診斷價值的Meta分析

黨瑞鋒 徐 勇 張志宏 李雙輝

前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）一直以來作為前列腺癌的篩查手段廣泛被應(yīng)用于臨床。然而PSA對前列腺組織有特異性，對前列腺癌卻無特異性，在良性前列腺增生（benign pros?tatic hyperplasia，BPH）和前列腺炎患者中，PSA也升高。尤其當(dāng)總PSA（total PSA,tPSA）在4～10μg/L（診斷灰區(qū)）時，其診斷效能明顯降低。為了提高前列腺癌的診斷率，游離PSA（free PSA，fPSA）、fPSA與tPSA比值（f/tPSA）、PSA密度（PSA density，PSAD）、PSA速率（PSA velocity，PSAV）等各種血清PSA修正值被相繼用于前列腺癌的診斷當(dāng)中。其中，f/tPSA和PSAD是在tPSA處于灰區(qū)時的2個較常用指標(biāo)，但對于兩者在診斷前列腺癌的特異度和敏感度方面，各家報道差異較大。本文應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法，收集f/tPSA和PSAD診斷前列腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行Meta分析，旨在為f/tPSA和PSAD在tPSA診斷灰區(qū)時診斷前列腺癌提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有納入研究的對象均有明確診斷，有“金標(biāo)準(zhǔn)”（病理學(xué)檢查）結(jié)果，不限種族、國籍和年齡。（2）血清tPSA測定值為4～10μg/L。（3）文獻(xiàn)有原始的數(shù)據(jù)，能夠直接或間接獲得診斷試驗(yàn)的真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)及假陰性數(shù)，且研究對象為同一人群。

1.1.2 測量指標(biāo) 合并敏感度（SEN）、合并特異度（SPE）、合并陽性似然比（+LR）、合并陰性似然比（-LR）、診斷優(yōu)勢比（DOR）及其95%CI。并進(jìn)行綜合接受者工作特征曲線（SROC）分析，估計SROC曲線下面積（AUC）和Q指數(shù)，通過計算SROC曲線下的面積大小比較兩種指標(biāo)的診斷效能。

1.2 文獻(xiàn)檢索 利用計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed數(shù)據(jù)庫、Ovid系統(tǒng)Medline數(shù)據(jù)庫、EBSCOhost系統(tǒng)全文數(shù)據(jù)庫、SpringerLink全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）（1978—2011）、中國知網(wǎng)（CNKI）（1979—2011）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989—2011）、萬方數(shù)據(jù)庫（1996—2011）。中文檢索詞包括“前列腺癌診斷”和“前列腺特異性抗原”；英文檢索詞包括“PSA”、“PSAD”和“ f/tPSA”。同時，用Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)的題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對納入文獻(xiàn)的結(jié)果，對有分歧而難以確定者，通過討論或由第3研究者決定其是否納入。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2名評價員獨(dú)立選擇文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，確保文獻(xiàn)提取和質(zhì)量評價的結(jié)果一致，意見不一致時通過討論或向?qū)＜易稍兘鉀Q。缺乏的資料通過與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取的主要資料包括：（1）試驗(yàn)的基本情況、2組患者的基線情況和疾病狀況。（2）試驗(yàn)設(shè)計、檢查方法、結(jié)果測量指標(biāo)、反應(yīng)研究質(zhì)量的指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名評價者根據(jù)QUADAS條目[1]獨(dú)立評價文獻(xiàn)質(zhì)量，遇到不一致時討論解決。每個條目包括“是”、“否”和“不清楚”，“是”為滿足此條標(biāo)準(zhǔn)，“否”為不滿足或未提及，“不清楚”為部分滿足或無法從文獻(xiàn)中得到足夠信息。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的MetaDisc 1.4軟件做Meta分析。首先，進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用Spearman相關(guān)分析檢查有無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性；對其他異質(zhì)性：敏感度和特異度采用卡方檢驗(yàn)，對+LR和-LR采用Cochrane-Q檢驗(yàn)。如存在異質(zhì)性，應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，排除研究設(shè)計質(zhì)量、診斷方案不同等方面問題后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對準(zhǔn)確性指標(biāo)進(jìn)行匯總處理，并謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果。反之則采用固定效應(yīng)模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。其次，計算合并效應(yīng)尺度，各效應(yīng)量均以95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)概況 初次篩檢出相關(guān)研究文獻(xiàn)548篇，通過閱讀題名和摘要后，從中篩選出符合要求的16篇。查找這16篇文獻(xiàn)的原文，排除其中未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的9篇文獻(xiàn)，最終納入7篇文獻(xiàn)，共包括1 013例患者進(jìn)行研究。納入研究文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 質(zhì)量評價 在QUADAS的14個條目中，根據(jù)本研究特點(diǎn)，刪除條目3、7、9、14。刪除條目3、9的理由是病理診斷是目前公認(rèn)的診斷前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，在臨床上已普遍應(yīng)用。刪除條目7的理由是血清PSA不是病理診斷的組成部分。刪除條目14是因?yàn)楸狙芯克形墨I(xiàn)均為回顧性，沒有退出病例。納入研究的質(zhì)量評價詳見表2、3。

Table 1 Basic situation in this study表1 納入研究的基本情況

Table 2 Quality assessment of literature in this study表2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.3 異質(zhì)性分析 本研究f/t PSA與PSAD平面散點(diǎn)圖不是典型的“肩臂形”外觀，同時Spearman相關(guān)系數(shù)（rs）分別為0.750和0.679，P值分別為0.052和0.094，提示不存在閾值效應(yīng)。其他來源的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示f/t PSA各研究之間敏感度（χ2=24.57，P=0.000 4）、特異度（χ2=194.64，P<0.001）、+LR（Cochran-Q=93.59，P<0.001）、-LR（Cochran-Q=11.13，P=0.008 4）、DOR（Cochran-Q=19.04，P=0.004 1）；PSAD各研究之間敏感度（χ2=22.80，P=0.000 9）、特異度（χ2=147.52，P<0.001）、+LR（Co?chran-Q=67.10，P<0.001）、-LR（Cochran-Q=6.22，P=0.003 9）、DOR（Cochran-Q=9.99，P=0.001 2），表明各研究之間敏感度、特異度、+LR、-LR及DOR等均存在異質(zhì)性。

2.4 敏感度、特異度、+LR、-LR及DOR比較 因各研究之間敏感度、特異度、+LR、-LR及DOR結(jié)果存在異質(zhì)性，故Meta分析合并效應(yīng)量時采用隨機(jī)效應(yīng)模型。最后得到f/tPSA與PSAD檢查診斷前列腺癌的敏感度、特異度、+LR、-LR以及DOR等匯總值及95%CI，見表4。

Table3 Aggregation of synopsisin QUADASand literaturein thisstudy表3 QUADAS條目內(nèi)容及納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價匯總 占總文獻(xiàn)的比例（%）

Table 4 Analysis results of combined effect by Meta表4 合并效應(yīng)量Meta分析結(jié)果 （95%CI）

2.5 SROC分析 f/tPSA與PSAD檢查的SROC曲線下面積分別為0.776 1和0.782 1，Q指數(shù)分別為0.715 3、0.720 4，見圖1、2。

3 討論

PSA是前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的一種糖蛋白，具有良好的組織特異性，但缺乏疾病特異性，故而作為診斷前列腺癌的理想指標(biāo)尚缺乏足夠的準(zhǔn)確度和特異度，尤其是在tPSA處于4～10μg/L時，前列腺癌和BPH的tPSA值重疊，使早期診斷前列腺癌遇到困難。研究表明，在tPSA位于4～10μg/L的患者中，有25%～40%患有前列腺癌，卻有60%～75%的患者接受了不必要的活檢[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)tPSA位于診斷灰區(qū)時，f/tPSA與PSAD對篩查前列腺癌有較好的臨床價值[10-11]。在前列腺癌細(xì)胞中α-抗糜蛋白酶（ACT）高表達(dá)，其與fPSA形成PSA-ACT復(fù)合物，致使血中fPSA水平顯著少于BPH患者，并且fPSA主要由良性前列腺細(xì)胞產(chǎn)生，由此提出可用f/tPSA來篩檢前列腺癌[12]。PSAD是指單位體積前列腺的PSA含量，PSAD用于前列腺癌的診斷主要基于以下理論[10]：血清PSA水平與前列腺細(xì)胞的數(shù)量多少有關(guān)，對于一定量的前列腺細(xì)胞，惡性細(xì)胞分泌的PSA是良性細(xì)胞分泌的10倍，因此，當(dāng)血清PSA水平超出該體積前列腺應(yīng)有的PSA上限時，應(yīng)考慮前列腺癌的存在。Benson等[11]研究發(fā)現(xiàn)在診斷灰區(qū)時，PSAD較tPSA能提高診斷前列腺癌的能力。但關(guān)于f/t PSA與PSAD之間的診斷效能仍存在爭議。Catalona等[13]認(rèn)為在篩檢前列腺癌方面，f/tPSA可取代PSAD，而Aslan等[14-15]卻認(rèn)為PSAD在預(yù)測前列腺癌方面更有價值。

本文通過對f/tPSA與PSAD診斷前列腺癌所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明tPSA處于4～10μg/L時，f/tPSA與PSAD之間的敏感度和特異度無明顯差別，兩者對于tPSA灰區(qū)前列腺癌的診斷均有重要的臨床價值。通過計算SROC的AUC來比較診斷試驗(yàn)的診斷效率，結(jié)果表明：f/tPSA與PSAD的AUC分別為0.776 1、0.782 1，提示f/tPSA與PSAD對前列腺癌的診斷效能無明顯差異。臨界值引起的閾值效應(yīng)是診斷性試驗(yàn)異質(zhì)性的主要來源。本研究不存在閾值效應(yīng)。在數(shù)據(jù)提取過程中，對于有多個臨界值的文獻(xiàn)，根據(jù)參考文獻(xiàn)[10-11]，筆者以f/t<0.15、PSAD>0.16為臨界值提取數(shù)據(jù)。王一等[16]研究發(fā)現(xiàn)，以f/tPSA<0.15作為診斷前列腺癌的界值，鑒別準(zhǔn)確性較高，可應(yīng)用于中國人群。而以PSAD>0.16為臨界值是否適用于中國人群還有待于進(jìn)一步研究。本文納入的7個研究中，f/tPSA診斷的敏感度50%～95%，特異度23%～93%，PSAD診斷的敏感度55%～93%，特異度19%～93%，差異較大，可能是以下原因所致：（1）研究所納入人群由于種族、年齡等不同而產(chǎn)生差異。（2）研究所采用的PSA檢測方法和檢測儀器來源不同。（3）研究所納入病例設(shè)定不均質(zhì)，如伴有尿路感染、服用抗前列腺增生藥物等。（4）B超檢查結(jié)果可能受到B超檢查醫(yī)師水平和經(jīng)驗(yàn)的影響。

本研究尚有以下不足之處：（1）雖然采取了廣泛的檢索策略，但因諸多原因未能獲取未發(fā)表的文獻(xiàn)，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚。（2）因納入的研究數(shù)量和評價指標(biāo)所限，未能進(jìn)行Meta回歸，未對發(fā)表偏倚的存在與否進(jìn)行探討。（3）納人研究質(zhì)量差異很大，高質(zhì)量研究少。望相關(guān)領(lǐng)域工作者更多地開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多中心的診斷性試驗(yàn)。

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