腎病綜合征抗凝治療的時(shí)機(jī)和藥物選擇

李世軍

腎病綜合征(NS)患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，易導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生，包括下肢深靜脈血栓塞和腎靜脈血栓，并可引起肺動(dòng)脈栓塞(PE)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。文獻(xiàn)報(bào)道NS患者VTE的發(fā)生率在7.2%～62%。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所一項(xiàng)前瞻性研究觀察了膜性腎病患者VTE的發(fā)生率證實(shí)，VTE發(fā)生率高達(dá)36%，其中腎靜脈血栓33%，PE17%，且多數(shù)患者并無典型血栓栓塞癥狀。因此，對(duì)于可能發(fā)生VTE的患者抗凝治療顯得尤為必要。但長期抗凝治療可導(dǎo)致患者醫(yī)療費(fèi)用的增加，出血并發(fā)癥增多，嚴(yán)重者甚至威脅生命。因此，正確把握抗凝治療的時(shí)機(jī)，選擇合理的抗凝藥物，對(duì)改善NS患者預(yù)后，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量有重要意義。

抗凝治療的時(shí)機(jī)

NS患者合并以下情況者易并發(fā)生靜脈血栓:(1)NS病程超過8周不緩解，持續(xù)嚴(yán)重低蛋白血癥，白蛋白＜20 g/L，膽固醇＞12 mmol/L;(2)纖維蛋白原≥600mg/dl;(3)血液濃縮，血紅蛋白＞160 g/L，血小板＞300×109/L;(4)抗凝血因子丟失，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)＜20mg/dl;(5)血漿D二聚體＞0.5mg/dl;(6)合并抗心肌磷脂抗體，狼瘡性抗凝物質(zhì)陽性者;(7)有中心靜脈導(dǎo)管者;(8)長期臥床制動(dòng)者或有靜脈血栓病史者。如NS出現(xiàn)以上一項(xiàng)或多項(xiàng)高危因素，需進(jìn)行常規(guī)抗凝治療。

抗凝藥物選擇

肝素 肝素是一種硫酸化的糖胺聚糖混合物，分子量為3～15 kD，通過增加AT-Ⅲ與凝血酶的親和力而發(fā)揮抗凝作用，體內(nèi)外均有強(qiáng)大的抗凝作用。普通肝素有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn):(1)起效快，可完全被魚精蛋白中和，目前仍是體外循環(huán)抗凝的首選;(2)通過非腎臟途徑代謝，腎功能不全相對(duì)安全;(3)肝素與 AT-Ⅲ結(jié)合后可與Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa 結(jié)合成復(fù)合物使其失去活性而起抗凝作用，因此對(duì)凝血的3個(gè)階段均有抑制作用。但缺點(diǎn)也很明顯，由于其分子量不均一，與血漿蛋白的結(jié)合，及對(duì)Ⅹa因子選擇性差，導(dǎo)致其安全性差，抗凝效果不穩(wěn)定;其次需依賴 AT-Ⅲ而起作用，在 AT-Ⅲ活性不足或缺乏的情況下作用受影響，因此對(duì)于AT-Ⅲ缺乏的NS患者中其抗凝效果受到削弱。另外，肝素需靜脈給藥，不適用于長期的預(yù)防治療。

低分子肝素(LMWH)LMWH是肝素裂解出來的小片段，平均分子量為4～5 kD，這些小分子片段與血漿蛋白親和力不高，故其抗凝效果相對(duì)穩(wěn)定，且抗Ⅹa選擇性增高，而抗Ⅱa作用降低。其生物半衰期明顯長于普通肝素，約8～12h，皮下注射3～5h可達(dá)藥物峰效應(yīng)。治療時(shí)一般無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控，如需監(jiān)控，可在藥物注射4h后行抗Ⅹa因子水平的檢測。研究顯示，LMWH可有效預(yù)防關(guān)節(jié)矯形術(shù)后、腹部外科手術(shù) VTE的發(fā)生及再發(fā)，劑量為5 000 U/次，1～2次/d。其缺點(diǎn)包括腎功能不全患者半衰期延長，仍需依賴 AT-Ⅲ起作用及存在部分抗Ⅱa活性，需注射用藥等。因此，對(duì)于腎功能不全患者需相應(yīng)減少LMWH的用量，并嚴(yán)密觀察并發(fā)癥。

華法令 華法令是香豆素的衍生物，通過干擾肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ)從而抑制血液凝固。目前仍是VTE一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，是臨床應(yīng)用最多的口服抗凝藥，但諸多缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用:(1)治療窗窄，劑量反應(yīng)關(guān)系無法預(yù)測;(2)與多種食物及藥物存在相互作用，明顯影響其療效及不良反應(yīng);(3)需頻繁監(jiān)測凝血功能，造成患者依從性差，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);(4)起效慢，用藥后20～30h顯效，3～5d后達(dá)最大抗凝效果，緊急情況時(shí)需與其他抗凝藥重疊使用;(5)半衰期長，停藥后藥效消失慢，消除也慢，停藥后抗凝作用可持續(xù)4～5d。華法令主要不良反應(yīng)是出血，如皮膚出血、鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血等，重者可有腦出血。因此，需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)以調(diào)整劑量，一般INR 2～3為宜。

利伐沙班 利伐沙班為口服直接Ⅹa因子抑制劑，高選擇性阻斷游離及結(jié)合的Ⅹa因子的活性部位、抑制凝血酶的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗凝作用。其生物利用度高(60%～80%)，口服后2～3h達(dá)最高血藥濃度，半衰期為6～9h。利伐沙班對(duì)Ⅹa因子活性及凝血酶生成的抑制呈劑量相關(guān)，隨劑量增加凝血酶原時(shí)間(PT)逐漸延長。與華法令不同，各期臨床試驗(yàn)證實(shí)利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)不受年齡、性別、體重、藥物、食物的影響，因此劑量可相對(duì)固定，無需密切監(jiān)測?？诜嘲嘀委煱Y狀性靜脈血栓栓塞(EINSTEIN研究)證實(shí)，對(duì)于急性深靜脈血栓，利伐沙班的療效不低于依諾肝素，而在隨后的繼續(xù)治療研究中也證實(shí)，利伐沙班的療效明顯優(yōu)于安慰劑。利伐沙班無需通過AT-Ⅲ起作用，因此，對(duì)于AT-Ⅲ低下的NS患者應(yīng)更為合適，但利伐沙班在NS VTE的預(yù)防劑量和療程仍待進(jìn)一步研究，其有效性和安全性還待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

小結(jié):目前常用NS預(yù)防性的抗凝藥物主要為LMWH及華法令。華法令治療窗窄、藥代動(dòng)力學(xué)易受食物及藥物的影響，需實(shí)驗(yàn)室密切監(jiān)測。相較華法令，LMWH更安全、療效更易控制，但為注射給藥，因此不適于需長期預(yù)防性抗凝治療的患者。對(duì)于短時(shí)間內(nèi)(＜1月)預(yù)防性抗凝通常采用LMWH 4 000～5 000 U/d;而長期的抗凝治療仍選擇口服華法令，監(jiān)測INR以調(diào)整劑量，一般 INR控制在2左右為宜。對(duì)于AT-Ⅲ持續(xù)低下，經(jīng)濟(jì)條件較好的NS患者，推薦使用利伐沙班?？傊?，NS預(yù)防性抗凝治療需把握正確的時(shí)機(jī)，根據(jù)患者的病情，選擇不同的藥物，做到個(gè)體化的預(yù)防治療。