舒洛地特抗凝在腎臟疾病中的應(yīng)用

丁國華 程 暉

抗凝劑在腎臟疾病中往往作為一種輔助藥物，這與大多數(shù)抗凝藥物作用單一，凝血功能不易監(jiān)測有關(guān)。舒洛地特作為一種新型抗凝劑在意大利、西班牙、東歐、南美及亞洲地區(qū)主要作為抗血栓藥物用來治療外周血管疾病。近年來，舒洛地特用于治療腎臟疾病領(lǐng)域逐漸增多，不僅用于腎臟疾病中的抗栓塞，還利用其獨特的分子結(jié)構(gòu)降低蛋白尿。

舒洛地特的作用特點

舒洛地特屬于多組分生化藥物，是一種從豬十二指腸黏膜中提取的糖胺聚糖(GAGs)，其化學(xué)組成為80%快速移動肝素(fast mobility heparin，F(xiàn)MH)和20%硫酸皮膚素(dermatan sulfate，DS)，肝素組分和DS組分共同存在，具有協(xié)同增效作用。FMH能夠親和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)，DS能夠親和肝素輔因子Ⅱ(HC-Ⅱ)，因此，舒洛地特具有降血脂、抗凝血、抗Ⅹa因子、親和HC-Ⅱ等多種生物活性;同時糖胺聚糖(GAGs)是血管的基本組成成分，可保存血管壁上的正常負電荷，抑制細胞增生及隨后發(fā)生的血管壁基膜和細胞外基質(zhì)功能的喪失，改善基膜的通透性。

舒洛地特在腎病綜合征中的作用

腎病綜合征患者腎穿刺后抗凝劑的使用一直是非常棘手的問題，通常以肝素和低分子肝素作為抗凝劑預(yù)防血栓的發(fā)生。一旦發(fā)生血栓，溶栓的效果常不滿意，且容易出血，特別在腎穿刺后使用危險更大。因此，多數(shù)情況下腎穿刺后為避免出血而放棄抗凝劑的使用，若出現(xiàn)栓塞后果將非常嚴重。

舒洛地特可抑制血小板的黏附，阻止血栓形成和血栓增長，發(fā)揮其抗凝、抗栓塞的作用，通過降低高纖維蛋白原和極低密度脂蛋白濃度而改善血液循環(huán)，同時還可降低血漿纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)水平，抑制腎小球細胞外基質(zhì)的增加，但出血的風(fēng)險性較肝素大為降低。

舒洛地特在IgA腎病(IgAN)中的作用

KDIGO臨床實踐指南建議，IgAN蛋白尿＞1 g/d的患者長期服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，對采用3～6月合理的支持療法(包括ACEI或ARB和控制血壓)后蛋白尿仍持續(xù)≥1 g/d，腎小球濾過率(GFR)＞50 ml/(min·1.73m2)的患者予為期6月的皮質(zhì)激素治療。實際上，IgAN單用ACEI或ARB藥物很難將尿蛋白降至正常，在臨床上仍有不少患者即使用足量免疫抑制劑或腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑，甚至在發(fā)生嚴重的藥物不良反應(yīng)后，仍無法控制尿蛋白的水平。IgAN腎臟存在局部高凝狀態(tài)，纖溶功能低下可導(dǎo)致纖維蛋白沉積，促進腎小球硬化，理論上抗凝劑能改善IgAN的局部高凝狀態(tài)，減緩腎小球硬化。國內(nèi)有學(xué)者用尿激酶治療IgAN發(fā)現(xiàn)，可減輕系膜基質(zhì)增生，降低尿蛋白，但凝血功能不易監(jiān)測。

舒洛地特通過 FMH活化 AT-Ⅲ和 DS活化HC-Ⅱ發(fā)揮作用，降低IgAN患者血漿纖維蛋白原水平，其促纖溶作用可能通過清除沉積的纖維蛋白或減少其繼續(xù)沉積，從而保護內(nèi)皮細胞功能，改善腎小球微循環(huán)，抑制腎小球內(nèi)凝血向炎癥轉(zhuǎn)化而延緩IgAN的持續(xù)進展。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，對IgAN患者應(yīng)用舒洛地特有協(xié)同ACEI或 ARB降低尿蛋白的作用。

用藥時機和劑量

抗凝劑在腎臟疾病中的用藥時機因不同的病因、病理類型而不同;不同的抗凝劑因作用于凝血系統(tǒng)不同環(huán)節(jié)，發(fā)揮的作用也各不相同。隨著腎穿刺活檢的廣泛應(yīng)用，抗凝劑的使用更顯謹慎，普通肝素和低分子量肝素因易出血，腎穿刺后很少使用，而舒洛地特可利用其獨特的抗凝、抗栓塞及內(nèi)皮細胞修復(fù)功能發(fā)揮作用。

我們的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，腎穿刺一定時間后無出血傾向的腎病綜合征或IgAN有高凝狀態(tài)的患者，采用口服膠囊250LSU，2次/d，連續(xù)60d，可防止血栓形成，改善微循環(huán)狀態(tài)，聯(lián)合ACEI或ARB對蛋白尿的降低有疊加作用，每半月監(jiān)測1次凝血功能，未發(fā)現(xiàn)出血患者。

當(dāng)今抗凝劑在腎臟疾病中的應(yīng)用確有邊緣化的趨勢，既能抗凝、抗栓塞，出血風(fēng)險小，又能修復(fù)腎小球基膜，改善內(nèi)皮細胞功能，保護腎臟功能的新型抗凝劑的出現(xiàn)將為腎臟疾病患者的治療帶來更好的選擇。