纖維性腎小球腎炎

曾彩虹 黃 倩 朱小東 陳惠萍 劉志紅

病例摘要

病史21歲男性，因“反復(fù)水腫、尿檢異常2年”于2011-10-17入院。

患者于2009年6月上感后出現(xiàn)顏面部及雙下肢水腫，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白3+、隱血2+，伴低白蛋白血癥(具體不詳)，腎功能正常，無(wú)貧血，血壓波動(dòng)于130～140/80～90 mmHg，予潑尼松 50mg/d，逐漸減量，共服半年，其間加服中藥偏方，監(jiān)測(cè)尿蛋白最低降至±，但時(shí)有反復(fù);此后長(zhǎng)期服用中藥湯劑治療。2010年11月曾行環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療(1次/周×3次，劑量不詳)，復(fù)查尿蛋白波動(dòng)于2+～3+。2011年7月勞累后水腫加重，查尿蛋白定量6.09 g/24h，隱血 +，血清白蛋白(Alb)15.7 g/L，腎功能正常，膽固醇7.64 mmol/L，三酰甘油2.41 mmol/L，ENA多肽譜中抗SSB弱陽(yáng)性，余陰性;乙肝標(biāo)志物陰性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腎活檢診斷為“特殊蛋白沉積腎病”。同年8月2日再次服潑尼松55mg/d，同時(shí)以硝苯地平緩釋片及纈沙坦降壓治療，水腫較前消退，尿蛋白定量降至1.4 g/24h，但Alb無(wú)升高。10月14日患者于我科就診，并收治入院。病程中無(wú)皮疹、關(guān)節(jié)痛及脫發(fā)，夜尿0～1次/晚。精神、飲食、睡眠尚可，體重增加2 kg。

既往史、家族史:平素易感冒，余無(wú)特殊。父母體健，否認(rèn)家族中同樣疾病患者。

體格檢查 體溫 37℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓 133/79 mmHg，體質(zhì)量指數(shù) 20.3 kg/m2。神清、精神好，發(fā)育正常，全身皮膚、鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心臟聽(tīng)診未及異常，腹平軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未及，肝、腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢輕度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) 血紅蛋白122 g/L，白細(xì)胞12.2×109/L，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞81%/15%，血小板286×109/L。

尿液 尿蛋白定量0.46～1.34 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0萬(wàn)/ml;C3 2.4mg/L，α2巨球蛋白(α2-MG)2.11mg/L;N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)35.53 U/(g·Cr)，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)＜0.5mg/L，溶菌酶(Lyso)＜0.5mg/L，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NAGL)10.85μg/L，腎損傷分子1(KIM-1)0.08μg/L，白細(xì)胞介素18(IL-18)17.11 ng/L;尿滲量 627 mOsm/(Kg·H2O)，尿氨基酸150.6mg/24h;尿 κ輕鏈 57.58mg/L，λ輕鏈11.09mg/L，本周蛋白陰性。

血生化 Alb 20.0 g/L，球蛋白15.6 g/L，尿素氮 8.50 mmol/L，肌酐 57.5 μmd/L，尿酸 511 μmol/L，胱抑素C 1.79mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶23 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，總膽固醇8.48 mmol/L，三酰甘油 1.35 mmol/L，鉀3.95 mmol/L，鈉140.8 mmol/L，氯108.1 mmol/L，二氧化碳總量26.5 mmol/L，鈣1.85 mmol/l，磷 1.25 mmol/L，C 反應(yīng)蛋白 1.0mg/L。血κ輕鏈16.62mg/L，λ輕鏈16.57mg/L，血清免疫固定電泳陰性。糖化血紅蛋白5.5%。

免疫球蛋白及自身抗體 ANA、A-dsDNA陰性。ENA多肽譜中SSB+，余陰性;抗心磷脂抗體陰性。補(bǔ)體C3 0.904 g/L，C4 0.171 g/L。冷球蛋白74.9mg/L。IgG 3.14 g/L，IgA 1.4 g/L，IgM 1.18 g/L，鏈球菌溶血素“O”26.5 IU/ml，類風(fēng)濕因子 ＜20 IU/ml。乙型肝炎(HRV)、丙型肝炎(HCV)、梅毒及艾滋抗體檢測(cè)均陰性。

其他 外周血淋巴細(xì)胞亞群 CD4 421個(gè)/μl，CD8 596 個(gè)/μl，CD3 1 045 個(gè)/μl，CD20 255 個(gè)/μl，Treg 22 個(gè)/μl。

輔助檢查

雙腎B超 左腎:103 mm×50 mm×51 mm;右腎111 mm×49 mm×55 mm，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整;雙腎內(nèi)未見(jiàn)腎盂腎盞擴(kuò)張。

肝、膽、胰、脾B超 肝周及下腹部可探及大量液性暗區(qū)。

胸片 (1)左肺下野炎癥可能;(2)左側(cè)少量胸腔積液。

其他 心電圖正常。甲狀腺超聲未見(jiàn)明顯異常。

腎活檢病理

光鏡 16個(gè)腎小球，正切腎小球體積增大，增寬的系膜區(qū)及外周袢被大量PAS弱陽(yáng)性(圖1A)、嗜亮綠的無(wú)定形物質(zhì)占據(jù)，系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生不明顯;毛細(xì)血管袢開(kāi)放欠佳，數(shù)處見(jiàn)透明滴，囊壁增厚、節(jié)段分層，囊周纖維化。PASM-Masson:系膜區(qū)及外周袢嗜銀性減弱，呈嗜亮綠色(圖1B)。腎小管間質(zhì)慢性輕度病變，灶性小管萎縮、基膜增厚，管腔內(nèi)較多蛋白管型，少量非萎縮腎小管上皮細(xì)胞細(xì)空泡變性，間質(zhì)灶性纖維化，見(jiàn)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。動(dòng)脈未見(jiàn)明確病變。腎組織剛果紅染色陰性。

圖1 A:增寬的腎小球系膜區(qū)和外周袢被PAS淡染的物質(zhì)代替(PAS，×200);B:腎小球系膜區(qū)及外周袢嗜銀性減弱，呈嗜亮綠色(PASM-Masson，×400)

免疫熒光 IgG++、IgM+、C3++、C1q+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(圖2)。IgA+少量呈細(xì)顆粒狀沉積于血管袢。C3球囊壁陽(yáng)性，纖維蛋白陰性。腎組織IgG亞型染色示IgG1++、IgG2++、IgG4++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。IgG3陰性。腎組織輕鏈染色示κ輕鏈++、λ輕鏈+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(圖3)。纖維連接蛋白染色陰性;膠原Ⅲ染色腎小球系膜區(qū)節(jié)段少量陽(yáng)性。腎組織Ⅳ型膠原 α3、α5鏈染色腎小球基膜(GBM)、腎小管基膜(TBM)均正常。

圖2 免疫熒光染色I(xiàn)gG++、C3++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢(IF，×400)

電鏡 觀察1個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)增寬，基膜樣物質(zhì)增多，系膜區(qū)、系膜旁區(qū)及節(jié)段內(nèi)皮下見(jiàn)大量電子致密物，沉積物密度不均一，見(jiàn)密度偏低物質(zhì)擠壓袢腔，致袢腔狹小(圖4A)，有的沉積物內(nèi)見(jiàn)細(xì)小脂性空泡及淡染物質(zhì)。GBM節(jié)段分層，分層的GBM內(nèi)及內(nèi)皮下亦見(jiàn)密度減低的物質(zhì)，高倍鏡下見(jiàn)排列紊亂的細(xì)纖維絲，直徑20～30 nm(圖4B)有的沉積物分布于GBM上皮側(cè)，周圍見(jiàn)GBM樣物質(zhì)分隔或包繞。高倍鏡下上皮側(cè)的致密物內(nèi)見(jiàn)類似細(xì)纖維絲(圖4C)。數(shù)處上皮側(cè)致密物密度減低，略顯吸收。少數(shù)袢節(jié)段扭曲、塌陷，并連接成片。類似纖維絲也見(jiàn)于系膜區(qū)。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合，少量微絨毛化。

小結(jié):符合纖維性腎小球腎炎。

討 論

該患者系青年男性，臨床以大量蛋白尿，低白蛋白血癥，少量鏡下血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，腎功能正常，無(wú)關(guān)節(jié)痛、皮疹等腎外系統(tǒng)受累。ANA、ds-DNA、ANCA、HBV、HCV標(biāo)記物均陰性，僅 SSB+，患者否認(rèn)口干、眼干等癥狀?；颊咛卣餍缘慕M織形態(tài)學(xué)改變包括腎小球內(nèi)不嗜銀的異常物質(zhì)沉積，免疫熒光腎小球IgG、C3陽(yáng)性，少量 IgM 和 C1q沉積，散在IgA陽(yáng)性;電鏡下觀察到腎小球系膜區(qū)、GBM內(nèi)皮下和上皮側(cè)纖維絲狀物質(zhì)沉積伴電子致密物分布，纖維絲直徑為20～30 nm。

縱觀該患者的腎活檢病理特點(diǎn)，最具特征性的是超微結(jié)構(gòu)改變可見(jiàn)腎小球內(nèi)纖維絲狀物質(zhì)沉積，因此診斷和鑒別診斷分析首先應(yīng)從超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)即纖維絲狀物質(zhì)沉積入手。纖維絲物質(zhì)沉積最常見(jiàn)于腎淀粉樣變性，故這類患者在光鏡、免疫病理及電鏡檢查的基礎(chǔ)上，還應(yīng)行剛果紅染色，如剛果紅染色陽(yáng)性提示腎淀粉樣變性，可進(jìn)一步行淀粉樣物質(zhì)的相關(guān)染色，以對(duì)淀粉樣變性進(jìn)行分型。如患者剛果紅染色陰性，排除腎淀粉樣變性。對(duì)于剛果紅染色陰性的患者，再根據(jù)免疫球蛋白陽(yáng)性和陰性進(jìn)行鑒別診斷。纖維絲或管狀物質(zhì)沉積伴免疫球蛋白IgG陽(yáng)性的疾病包括纖維性腎小球腎炎、免疫管狀腎小球病、冷球蛋白血癥和部分增生性腎小球腎炎伴單克隆IgG沉積。冷球蛋白血癥腎損害常為膜增生性病變，半數(shù)患者袢腔內(nèi)見(jiàn)PAS陽(yáng)性的冷球蛋白栓塞，超微結(jié)構(gòu)觀察為厚壁的環(huán)狀、彎曲的微管狀物，直徑20～35 nm，橫切面呈中空管狀，其分布成對(duì)，隨機(jī)或成簇。該患者血冷球蛋白水平正常，沉積物也非微管狀物，而是纖維絲狀物，故排除冷球蛋白血癥腎損害。部分增生性腎小球腎炎伴單克隆IgG沉積者也可出現(xiàn)微管狀或晶格狀物質(zhì)［1］，但沉積的免疫球蛋白為單一IgG亞型和單一輕鏈，而該患者沉積物為纖維絲狀結(jié)構(gòu)，且IgG亞型包括IgG1、IgG2、IgG4，κ輕鏈、λ輕鏈均陽(yáng)性，故不支持增生性腎小球腎炎伴晶格狀結(jié)構(gòu)的單克隆IgG沉積的診斷。免疫管狀腎小球病超微結(jié)構(gòu)下沉積物呈中空微管狀物，多數(shù)直徑為30～60 nm，少數(shù)小至20 nm，大至90 nm，微管狀物呈平行有序排列，有的排列較緊密，有的較松散，而該患者并未見(jiàn)中空微管狀物，以纖維絲狀物沉積為主(纖維絲直徑為20～30 nm)伴電子致密物沉積，同時(shí)伴有IgG和輕鏈沉積，診斷考慮纖維性腎小球腎炎。

纖維性腎小球腎炎病理形態(tài)學(xué)變化多樣，可有膜增生性病變、彌漫增生性病變、系膜增生，甚至膜性病變，但共同特點(diǎn)是可見(jiàn)無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的無(wú)定形物質(zhì)分布于增寬的腎小球系膜區(qū)和腎小球外周袢，致腎小球毛細(xì)血管壁增厚。這些物質(zhì)具有HE略淡染，PAS陽(yáng)性的特性，銀染色有助診斷。嗜銀的膠原性基質(zhì)與不嗜銀的沉積物混雜導(dǎo)致增寬的系膜區(qū)、增厚的毛細(xì)血管壁可見(jiàn)“蟲蝕樣”改變。個(gè)別病例報(bào)道纖維性腎小球腎炎伴有新月體形成［2］。

免疫熒光染色在纖維性腎小球腎炎中具有鑒別診斷意義，因?yàn)槔w維性腎小球腎炎常見(jiàn)免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積于系膜區(qū)和(或)血管袢，單純系膜區(qū)沉積時(shí)可表現(xiàn)為逗點(diǎn)狀，外周袢沉積為類線樣、假線樣或飄帶樣［3］。沉積物最常見(jiàn)為IgG、C3，κ和λ輕鏈陽(yáng)性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道纖維性腎小球腎炎僅少數(shù)(＜10%)為單克隆免疫球蛋白沉積(一般為IgG κ)，IgG 以 IgG4 和 IgG1 亞型最常見(jiàn)［4，5］。而該患者非單克隆性 IgG沉積，腎小球 IgG1、IgG2和IgG4均陽(yáng)性，且κ和λ輕鏈同時(shí)陽(yáng)性，因此IgG亞型染色只起到明確沉積物是否單克隆性質(zhì)的作用，對(duì)診斷及鑒別診斷意義較小。

纖維性腎小球腎炎電鏡下觀察腎小球系膜區(qū)增寬，見(jiàn)無(wú)分枝，無(wú)序排列的纖維絲，直徑10～30 nm，多數(shù)20 nm左右。纖維絲還分布于GBM內(nèi)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)。纖維絲分布區(qū)域?；煊蓄w粒狀或塊狀電子致密物，可能是由常規(guī)免疫致密物與纖維絲同時(shí)沉積所致，以致成為本病的一大特點(diǎn)。少數(shù)病例見(jiàn)纖維絲分布于TBM和管周毛細(xì)血管壁上，也有心臟和肺組織沉積的報(bào)道。

纖維性腎小球腎炎因其超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，需與多種疾病進(jìn)行鑒別。免疫管狀腎小球病沉積物的直徑較大，多數(shù)＞30 nm，且呈中空管狀，平行排列。而淀粉樣變性因其剛果紅染色陽(yáng)性較易鑒別。纖維絲沉積于上皮側(cè)時(shí)應(yīng)與膜性腎病鑒別，后者沉積物為顆粒狀［6］。

該患者腎小球內(nèi)有少量節(jié)段分布的膠原Ⅲ，還需與膠原纖維腎小球病和指甲-髕骨綜合征進(jìn)行鑒別，膠原纖維腎小球病特點(diǎn)為纖維見(jiàn)明暗交替帶，纖維直徑45～65 nm，廣泛分布于腎小球系膜區(qū)和GBM內(nèi)皮下，免疫熒光膠原Ⅲ染色腎小球彌漫陽(yáng)性。指甲-髕骨綜合征為GBM呈現(xiàn)蟲蝕樣病變，病變處見(jiàn)膠原纖維，伴明顯的明暗交替帶，膠原Ⅲ染色陽(yáng)性，同時(shí)伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)，而該患者膠原Ⅲ少量節(jié)段分布，且電鏡下未見(jiàn)明暗交替的膠原Ⅲ，考慮膠原Ⅲ為非特異性的沉積。

纖維性腎小球腎炎是一種少見(jiàn)疾病，約占自體腎活檢的0.5%～1%［4，7］。多累及中老年患者，男女發(fā)病率相似，主要表現(xiàn)為蛋白尿，半數(shù)以上達(dá)腎病范圍蛋白尿。血尿(52%～60%)和高血壓(71%～77%)較常見(jiàn)，腎功能不全的發(fā)生率高達(dá) 66%～72%［4，8］。血清學(xué)檢查少數(shù)伴補(bǔ)體C3下降，抗核抗體低滴度陽(yáng)性，部分患者存在 HCV感染［9－11］。而該患者僅21歲，臨床也以蛋白尿?yàn)橹鳎壳澳I功能正常。故僅憑臨床很難推測(cè)診斷。

纖維性腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。免疫電鏡證實(shí)纖維絲IgG、C3和P物質(zhì)共沉積，而膠原Ⅳ、硫酸肝素糖蛋白和纖維連接蛋白陰性。提示纖維絲為免疫球蛋白來(lái)源。少數(shù)患者伴HCV感染，提示HCV導(dǎo)致的免疫復(fù)合物可形成纖維絲樣結(jié)構(gòu)［9，10］。因?yàn)閺慕M織中尚未分離出這種纖維，故其具體結(jié)構(gòu)仍未可知。也有報(bào)道纖維性腎小球腎炎伴發(fā)于骨髓瘤和意義未明的單克隆病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)［12，13］。

纖維性腎小球腎炎預(yù)后較差，腎活檢后約半數(shù)在2～4年進(jìn)展為終末期腎病，疾病進(jìn)程與組織學(xué)類型相關(guān)，系膜增生者進(jìn)展慢于膜增生性腎小球腎炎者?；颊吣I活檢時(shí)血清肌酐水平高和間質(zhì)纖維化程度重者預(yù)后差。目前尚無(wú)有效方法治療纖維性腎小球腎炎，有文獻(xiàn)報(bào)道利妥昔單抗能降低患者的蛋白尿14］，腎移植后的復(fù)發(fā)率高達(dá)36%～47%［8，15］。

小結(jié):纖維性腎小球腎炎為少見(jiàn)疾病，臨床以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，部分伴腎功能不全。光鏡下腎小球內(nèi)無(wú)定形的不嗜銀性物質(zhì)沉積，免疫病理伴IgG和C3沉積，超微結(jié)構(gòu)見(jiàn)纖維絲狀物質(zhì)和電子致密物沉積于腎小球系膜區(qū)、GBM內(nèi)皮下、GBM內(nèi)和上皮側(cè)，多數(shù)患者預(yù)后較差。診斷的關(guān)鍵雖依賴于超微結(jié)構(gòu)的觀察，尚需綜合光鏡和免疫病理特點(diǎn)。

1 曾彩虹，朱小東.增生性腎小球腎炎伴晶格狀結(jié)構(gòu)的單克隆IgG沉積.腎臟病與透析腎移植雜志，2011，20(4):384－390.

2 Sharma P，Kuperman M，Racusen L，et al.Fibrillary glomerulonephritis presenting as rapidly progressive glomerulonephritis.Am JKidney Dis，2012，60(1):157 －159.

3 Sethi S，Adeyi OA，Rennke HG.A case of fibrillary glomerulonephritis with linear immunoglobulin G staining of the glomerular capillary walls.Arch Pathol Lab Med，2001，125(4):534 －536.

4 Rosenstock JL，Markowitz GS，Valeri AM，et al.Fibrillary and immunotactoid glomerulonephritis:Distinct entities with different clinical and pathologic features.Kidney Int，2003，63(4):1450 －1461.

5 Grove P，Neale PH，Peck M，et al.Monoclonal immunoglobulin G1-kappa fibrillary glomerulonephritis. Mod Pathol， 1998， 11(1):103－109.

6 Müller-H?cker J，Weiss M，Sitter T，et al.Fibrillary glomerulonephritis mimicking membranous nephropathy—a diagnostic pitfall.Pathol Res Pract，2009，205(4):265 －271.

7 Alpers CE， Kowalewska J. Fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid glomerulopathy.J Am Soc Nephrol，2008，19(1):34－37.

8 Nasr SH，Valeri AM，Cornell LD，et al.Fibrillary glomerulonephritis:a report of 66 cases from a single institution.Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(4):775 －784.

9 Ray S，Rouse K，Appis A，et al.Fibrillary glomerulonephritis with hepatitis C viral infection and hypocomplementemia.Ren Fail，2008，30(7):759－762.

10 Markowitz GS，Cheng JT，Colvin RB，et al.Hepatitis C viral infection is associated with fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid glomerulopathy.JAm Soc Nephrol，1998，9(12):2244 －2252.

11 Fogo A，Qureshi N，Horn RG.Morphologic and clinical features of fibrillary glomerulonephritis versus immunotactoid glomerulopathy.Am JKidney Dis，1993，22(3):367 －377.

12 Park JH，Kim BR，Chun BG，et al.Coexistence of fibrillary glomerulonephritis in a patient with multiple myeloma.Intern Med，2012，51(11):1379 －1381.

13 Nagao T，Okura T，Miyoshi K，et al.Fibrillary glomerulonephritis associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance showing lambda-type Bence Jones protein.Clin Exp Nephrol，2005，9(3):247－251.

14 Collins M，Navaneethan SD，Chung M，et al.Rituximab treatment of fibrillary glomerulonephritis. Am J Kidney Dis， 2008， 52(6):1158－1162.

15 Samaniego M，Nadasdy GM，Laszik Z，et al.Outcome of renal transplantation in fibrillary glomerulonephritis.Clin Nephrol，2001，55(2):159－166.