急性感染后腎小球腎炎

梁丹丹 曾彩虹 劉志紅

病例摘要

病史 11歲男性患者，因“發(fā)作雙下肢皮疹1次，尿檢異常5d”先后于2011-01-26和2012-01-17兩次入院。

患者2011-01-21無明顯誘因出現(xiàn)雙足背紅色皮疹，無瘙癢，亦無關(guān)節(jié)痛、腹痛、黑便等癥狀，當(dāng)日查尿蛋白2+，隱血1+，血壓正常，未查腎功能，予地塞米松5mg靜脈滴注，口服西咪替丁(0.2g)，2d后皮疹消退。我院查尿蛋白定量6.22 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)44萬/ml，多形型，血清白蛋白36.7 g/L，血清肌酐(SCr)68 μmol/L，尿素氮(BUN)19 mmol/L，尿酸(UA)543 μmol/L，2011-01-26 首次收入院。病程中無水腫、肉眼血尿、少尿、夜尿增多、高血壓，無不規(guī)則發(fā)熱、咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉、尿頻、尿急、尿痛、脫發(fā)、口腔潰瘍等。體重?zé)o明顯變化。精神、飲食、睡眠正常。

既往史、個人史、家族史無特殊。

體格檢查 體溫36.5℃，血壓110/70 mmHg，全身皮膚未見皮疹，扁桃體無腫大，心、肺、腹部查體無明顯異常，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

血常規(guī) 血紅蛋白118 g/L，白細(xì)胞8.5×109/L，血小板218×109/L。

血生化 白蛋白28 g/L，球蛋白24 g/L，BUN 28 mmol/L，SCr 96 μmol/L，UA 562 μmol/L，胱抑素C 1.78mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶16 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶21 U/L，總膽固醇 3.27 mmol/L，三酰甘油 1.47 mmol/L，鈉 136.4 mmol/L，鉀 6.12 mmol/L，氯103.1 mmol/L，總二氧化碳24.1 mmol/L，鈣 1.93 mmol/L，磷1.85 mmol/L，空腹血糖 5.16 mmol/L。

尿液 尿蛋白定量6.11～6.22 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)44～520萬/ml(多形型);C3 2.89mg/L(正常值≤2.76mg/L)，α2巨球蛋白(α2-MG)3.0mg/L(正常值≤2.87mg/L)，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)25.5 U/(g·Cr)［正常值≤16.5 U/(g·Cr)］，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)0.43mg/L(正常值≤0.5mg/L)，溶菌酶(Lyso)0.95mg/L(正常值 ＜1.0mg/L)。

免疫學(xué) ANA、A-dsDNA、血ENA多肽抗體譜、ANCA 陰性，IgG 16.2 g/L，IgA 2.7 g/L，IgM 1.01 g/L，IgE 222 IU/ml，抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)966 IU/ml，類風(fēng)濕因子(RF)＜20 IU/ml，補體 C3 0.42 g/L，C4 0.08 g/L，抗心磷脂抗體譜 IgM、IgG(－)、IgA陽性179.6APL-U/ml，狼瘡樣抗凝因子和抗C1q抗體陰性。傳染病八項均陰性。紅細(xì)胞碎片＞10枚/全片。外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+284個/μl，CD8+712 個/μl，CD3+1 167 個/μl，CD20+274 個/μl。血清 E選擇素 140.55 ng/ml(正常值 35～65 ng/ml)，血管性血友病因子 197.7%(正常值 ＜200%)，循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞 26個/ml(正常值 ＜20個/ml)，人血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(VCAM)921.10 ng/ml(正常值300～1 000 ng/ml)，血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin)3.62 ng/ml(正常值 3.15～5.8 ng/ml)。冷球蛋白411mg/L(正常值≤192mg/L)。

患者住院期間尿量偏少(500～660 ml/d)，并出現(xiàn)高鉀血癥，SCr進(jìn)行性升至119μmol/L，予以水化、降鉀處理后行腎活檢術(shù)。

第一次腎活檢(2011-01-29)

光鏡 皮-髓-皮腎組織1條，15個正切體積增大的腎小球。腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)彌漫細(xì)胞增生，包括單個核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞＞10個/球(圖1A);袢腔狹窄，見微血栓，囊壁節(jié)段增厚。PASMMasson:腎小球基膜內(nèi)皮下少量嗜復(fù)紅物沉積，上皮側(cè)見“駝峰”形成(圖1B)。腎小管間質(zhì)急性病變輕度，多灶性腎小管上皮細(xì)胞腫脹、細(xì)顆粒變性，散在小管上皮細(xì)胞小空泡和粗顆粒變性，皮髓交界區(qū)小灶性單個核細(xì)胞浸潤。小動脈節(jié)段透明變性。

圖1 A:腎小球彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生、單個核及中性粒細(xì)胞浸潤(HE，×400);B:腎小球基膜上皮側(cè)“駝峰”，內(nèi)皮下少量嗜復(fù)紅物沉積(Masson三色，×400);C:重復(fù)腎活檢腎小球輕度系膜增生性病變(PAS，×400)

免疫熒光 熒光染色I(xiàn)gA++(圖2A)，節(jié)段分布，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)和血管袢。C3++彌漫分布，呈現(xiàn)環(huán)狀沉積于系膜區(qū)和血管袢。IgM+、C1q++(圖2C)，彌漫分布，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)和血管袢。IgG陰性。腎小管基膜、球門區(qū)血管、管間毛細(xì)血管、間質(zhì)血管未見免疫復(fù)合物、補體沉積。

免疫組化 CD4細(xì)胞:球內(nèi)平均0個/球，間質(zhì)平均228個/mm2，CD8細(xì)胞:球內(nèi)平均0個/球，間質(zhì)平均184個/mm2，CD20細(xì)胞:球內(nèi)平均0個/球，間質(zhì)平均60個/mm2，CD68細(xì)胞:球內(nèi)平均48.2個/球，間質(zhì)平均64個/mm2，PCNA細(xì)胞:球內(nèi)平均15 個/球，間質(zhì)0 個/mm2。

電鏡 觀察2個腎小球，毛細(xì)血管袢內(nèi)見較多增生的內(nèi)皮細(xì)胞，亦見單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，致使袢腔狹小，有的甚至閉塞(圖3A);多處基膜上皮側(cè)見“駝峰”(圖3B)，有的上皮側(cè)電子致密物呈扁平狀，內(nèi)皮下亦見團塊狀高密度的電子致密物沉積(圖3C)。多處系膜區(qū)亦見電子致密物沉積。腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)較多微絨毛化，足突節(jié)段性融合增寬約50%～60%。

圖2 IgA++(A)，呈顆粒狀節(jié)段分布于系膜區(qū)和血管袢，C3++(B)、C1q++(C)呈顆粒狀，彌漫分布于系膜區(qū)和血管袢(IF，×400);重復(fù)腎活檢:IgA+(D)、C3+(E)呈細(xì)顆粒狀，彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(IF，×400)

圖3 A:腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)較多內(nèi)皮細(xì)胞增生，伴單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(EM);B:腎小球基膜上皮側(cè)“駝峰”(EM);C:腎小球內(nèi)皮下電子致密物沉積(EM);D:重復(fù)腎活檢見腎小球基膜內(nèi)皮下電子致密物吸收，密度減低(EM)

治療經(jīng)過及隨訪 患者經(jīng)腎活檢診斷為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，急性腎損傷1期。2011-01-30起予以甲潑尼龍沖擊治療(500mg×2d)，復(fù)查SCr降至99μmol/L，尿量恢復(fù)至1 700 ml/d左右，出院后續(xù)以霉酚酸酯0.5 g/d(濃度23.16～26.83mg·h/L)、他克莫司2～3mg/d(濃度3.06～3.78 ng/ml)、潑尼松30mg/d免疫抑制治療，其中潑尼松服7月后停藥，霉酚酸酯、他克莫司維持1年。出院隨訪半個月時補體升至正常，C3 0.8 g/L，C4 0.1 g/L，ASO降至152 IU/ml，隨訪4個月時尿檢完全緩解，隨訪7月時抗心磷脂抗體陰性，隨訪1年時復(fù)查冷球蛋白降至正常(101.55mg/L)。于2012-01-17第二次入院行重復(fù)腎活檢。

重復(fù)腎活檢(2012-01-18)

光鏡 皮質(zhì)腎組織3條、皮-髓腎組織1條。51個腎小球，系膜區(qū)輕度增寬，節(jié)段中度增寬，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增多(圖1C)，毛細(xì)血管袢開放好，偶見內(nèi)皮細(xì)胞成對，偶見囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson:陰性。腎小管間質(zhì)病變輕，散在小管萎縮、基膜增厚，小灶性小管上皮細(xì)胞細(xì)顆粒變性。動脈未見明確病變。

免疫熒光 熒光染色I(xiàn)gA+(圖2D)、C3+(圖2E)，彌漫分布，呈細(xì)顆粒狀沉積于系膜區(qū)及血管袢。IgG、IgM、C1q陰性。腎小管基膜、球門區(qū)血管、管間毛細(xì)血管、間質(zhì)血管未見免疫復(fù)合物、補體沉積。

電鏡 觀察1個腎小球，腎小球系膜區(qū)增寬，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生，系膜區(qū)偶見高密度電子致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，節(jié)段內(nèi)皮下疏松，內(nèi)皮下偶見高密度電子致密物，見電子致密物吸收，密度減低(圖3D)，基膜厚約260～510 nm，腎小球上皮側(cè)未見電子致密物沉積。腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)少量微絨毛化，足突節(jié)段性融合約20%～30%。

小結(jié):結(jié)合臨床病理診斷為急性感染后腎小球腎炎。

討 論

患者為青少年男性，病程短，以雙下肢發(fā)作性皮疹急性起病，臨床表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，SCr最高升至119μmol/L，伴大量蛋白尿、鏡下血尿，無水腫、肉眼血尿及高血壓，ASO明顯升高，補體 C3下降。

患者第一次腎活檢病理組織學(xué)病變?yōu)槟I小球毛細(xì)血管袢內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞明顯增生，伴較多中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤致袢腔堵塞;免疫熒光示補體C3呈花環(huán)狀強陽性沉積于血管袢及系膜區(qū)，此外伴IgA、IgM、C1q等免疫球蛋白及補體成分沉積;電鏡下觀察腎小球基膜上皮側(cè)典型“駝峰”樣電子致密物沉積，同時伴有腎小球系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下較多電子致密物沉積。因此結(jié)合臨床及第一次腎活檢診斷為“急性感染后腎小球腎炎”。

目前認(rèn)為急性感染后腎小球腎炎組織學(xué)表現(xiàn)主要有四種:(1)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變;(2)新月體腎炎;(3)腎小球系膜增生性病變;(4)腎小球膜增生性病變。其中腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變最常見，早期光鏡下腎小球病變均勻一致，表現(xiàn)彌漫內(nèi)皮、系膜細(xì)胞增生，同時毛細(xì)血管袢內(nèi)大量中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，因此又稱為滲出期。該患者第一次腎活檢屬于腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，伴大量浸潤細(xì)胞，為滲出期病變。此外該患者的免疫熒光也具有一定的特殊性，免疫熒光C3沉積表現(xiàn)為“花環(huán)型”，同時伴少量IgA、IgM、C1q沉積。而經(jīng)典的感染后腎小球腎炎，免疫熒光主要表現(xiàn)C3沉積于腎小球，以“星空型”最多見，也有部分病例呈系膜型、花環(huán)型，經(jīng)典的感染后腎小球腎炎除C3沉積外，最常伴IgG沉積，少數(shù)病例尚見IgM、IgA、C1q沉積。該患者腎小球C3沉積，但I(xiàn)gG陰性，尚伴少量IgA、IgM、C1q沉積，即使在重復(fù)活檢毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變明顯減輕時，腎小球仍有少量C3和IgA沉積。電鏡下見腎小球上皮側(cè)“駝峰”，亦可見腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下、基膜內(nèi)，甚至球囊壁內(nèi)電子致密物沉積［1］。Nasr等［2］對86 例年齡≥16 歲的感染后腎小球腎炎患者腎臟病理進(jìn)行分析，電鏡下94%的患者伴腎小球基膜上皮側(cè)電子致密物沉積，且大多數(shù)表現(xiàn)為“駝峰”，90.4%伴腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積，74.7%伴腎小球基膜內(nèi)皮下電子致密物沉積，但通常小且稀少。免疫熒光C3呈“花環(huán)型”沉積，電鏡下除上皮側(cè)“駝峰”外，常伴腎小球基膜內(nèi)皮下和系膜區(qū)電子致密物沉積，該患者的免疫熒光C3沉積和電鏡下的電子致密物沉積符合以上特點。此時需與膜增生性腎小球腎炎鑒別，后者常伴IgG沉積，光鏡下腎小球外周袢分層，電鏡下系膜基質(zhì)插入較明顯，臨床無ASO的升高。

隨著病程的進(jìn)展，感染后腎小球腎炎的滲出性病變會逐漸吸收，由于重復(fù)腎活檢的病例很少，對病變吸收的程度和時間了解并不是很多。文獻(xiàn)報道感染后腎小球腎炎典型病變在4～10周后逐漸消散，消散期滲出性病變可完全吸收，僅表現(xiàn)腎小球系膜增生性病變，電鏡下“駝峰”一般于病后6～8周消失，而系膜增生恢復(fù)緩慢，可達(dá)數(shù)月或數(shù)年之久。因此對感染后腎小球腎炎處于恢復(fù)期或既往臨床隱匿感染、癥狀不典型的患者行腎活檢，其組織學(xué)可表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變，病理醫(yī)生往往會忽視感染后腎小球腎炎的存在［3］，因此，感染后腎小球腎炎的發(fā)病率遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的發(fā)病率數(shù)據(jù)［4］。

該患者首次腎活檢明確診斷后，予甲潑尼龍沖擊，后續(xù)霉酚酸酯、他克莫司、潑尼松三聯(lián)免疫抑制治療，隨訪半個月時補體和ASO恢復(fù)正常，隨訪4個月時尿檢完全緩解，隨訪7月時抗心磷脂抗體陰性，隨訪1年時復(fù)查冷球蛋白降至正常。為進(jìn)一步觀察患者的腎臟病變的形態(tài)學(xué)改變，在首次腎活檢一年時行重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變明顯吸收，袢開放良好，上皮側(cè)“駝峰”消失，僅見輕度系膜增生性病變。從而分別從臨床預(yù)后和腎臟病理改變上再次證實了急性感染后腎小球腎炎的診斷，說明感染后腎小球腎炎的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變可完全吸收，而系膜增生性病變的消散則需要較長時間。

此外，該患者臨床表現(xiàn)也具有特殊之處，臨床存在補體C3、C4均下降，血冷球蛋白升高，抗心磷脂抗體陽性，因此需要從臨床和病理上與免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗心磷脂抗體綜合征、冷球蛋白血癥引起的腎損害進(jìn)行鑒別:(1)患者雖然補體C3、C4均下降，但自身抗體均陰性，光鏡雖表現(xiàn)為增生性病變，但免疫熒光無IgG沉積，不支持狼瘡性腎炎的診斷。(2)患者在病初曾出現(xiàn)“皮疹”，但皮疹僅持續(xù)兩天即消失，未遺留任何痕跡，不似過敏性紫癜的皮疹。且組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生，免疫熒光以C3沉積為主，雖有IgA的沉積，但分布較節(jié)段，且基膜上皮側(cè)見“駝峰”，此外臨床存在補體C3的下降，綜合以上特點不符合過敏性紫癜性腎炎。(3)冷球蛋白血癥腎損害形態(tài)學(xué)常表現(xiàn)腎小球膜增生性病變伴袢內(nèi)PAS強陽性的微栓塞，而本例除腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生外，未見PAS強陽性栓塞，電鏡下未觀察到微管狀的電子致密物，而是上皮側(cè)大量“駝峰”，也不支持冷球蛋白血癥腎損害的診斷。(4)本例患者抗心磷脂抗體IgA陽性，而抗心磷脂抗體綜合征導(dǎo)致的腎損害，多表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)和(或)間質(zhì)小動脈微血栓，少見如此明顯的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生，因此不支持抗心磷脂抗體綜合征腎損害。隨著臨床及病理改變的好轉(zhuǎn)，抗心磷脂抗體及血冷球蛋白水平均恢復(fù)正常，因此可能是感染導(dǎo)致體內(nèi)的免疫系統(tǒng)過度活化所致。Coppo等［5］檢測了91例腎臟病患者的血清冷球蛋白，其中12.5%的原發(fā)性腎小球腎炎和22.2%的系統(tǒng)性疾病患者冷球蛋白水平升高。原發(fā)性腎小球腎炎中冷球蛋白升高與腎小球細(xì)胞增生和滲出性病變有明顯關(guān)聯(lián)，如急進(jìn)性腎小球腎炎、急性感染后腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎等。Ardiles等［6］發(fā)現(xiàn)，48%急性鏈球菌感染后腎小球腎炎及41.7%的鏈球菌感染的膿皰病患者的血清抗心磷脂抗體陽性，因此認(rèn)為抗心磷脂抗體與鏈球菌感染相關(guān)，與腎臟損害無關(guān)。

經(jīng)典的感染后腎小球腎炎是一種多發(fā)于兒童，由免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎，與A族鏈球菌感染相關(guān)，通常發(fā)生在呼吸道或皮膚感染之后1～3周［7］。目前認(rèn)為，除了A族鏈球菌外，C組和G組鏈球菌、葡萄球菌、革蘭陰性菌、分支桿菌、寄生蟲、真菌以及病毒也可導(dǎo)致感染后腎小球腎炎［8］。本例為青少年患者，屬于好發(fā)人群，雖經(jīng)反復(fù)追問無明確前驅(qū)感染病史，仍不排除存在隱匿感染可能。急性感染后腎小球腎炎的臨床表現(xiàn)主要有三類:急性腎炎綜合征、急進(jìn)性腎炎綜合征和臨床癥狀不明顯的腎小球腎炎，該患者臨床表現(xiàn)為急性腎炎綜合征。目前關(guān)于其發(fā)病機制認(rèn)為主要與兩種鏈球菌致腎炎物質(zhì)有關(guān)，即甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)和鏈球菌致熱外毒素 B/及其酶原前體(SpeB/zSpeB)［9］，兩者通過與血清纖溶酶原作用，進(jìn)而激活膠原酶原或潛在的金屬蛋白酶，使基膜降解，致腎炎抗原和其抗原抗體免疫復(fù)合物穿過受損的基膜，在其上皮側(cè)形成“駝峰”，對基膜造成的損傷亦可導(dǎo)致足細(xì)胞足突融合，使得臨床出現(xiàn)蛋白尿［10］。但對這一觀點目前仍存在質(zhì)疑，其發(fā)病機制尚未完全明確，亦使得病理表現(xiàn)多樣。

本例臨床表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，伴大量蛋白尿，ASO升高，補體C3、C4下降，抗心磷脂抗體陽性和血冷球蛋白升高。首次腎活檢組織學(xué)表現(xiàn)為腎小球彌漫毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，伴上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積，免疫熒光以C3沉積為主，電鏡下除腎小球基膜上皮側(cè)“駝峰”外，尚見基膜內(nèi)皮下及系膜區(qū)電子致密物沉積。經(jīng)過免疫抑制劑治療1年后，臨床完全緩解，重復(fù)腎活檢僅見輕度系膜增生性病變。兩次腎活檢很好地體現(xiàn)了急性感染后腎小球腎炎不同階段的病理形態(tài)學(xué)特點，并最終證實這一診斷。

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