容量負荷與危重患者急性腎損傷

王 霞 綜述 謝紅浪 審校

液體復(fù)蘇是急危重癥救治最基本、最重要的環(huán)節(jié)之一，其根本目的是通過快速擴容，增加有效循環(huán)血量，保證有效心搏出量和器官灌注。早期目標導(dǎo)向治療(early goal directed therapy，EGDT)可明顯降低膿毒性休克患者的死亡率，但大部分危重患者在液體復(fù)蘇治療過程中會有不同程度容量超負荷，最新研究表明液體超負荷可增加危重患者死亡率。危重患者易并發(fā)多器官功能障礙綜合征，其中急性腎損傷(acute kidney injur，AKI)發(fā)生率達 20%［1］，早期改善和保護腎功能意義重大。如何早期促進腎功能恢復(fù)，臨床上尚缺乏有效手段;維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、營養(yǎng)支持及腎臟替代治療是AKI治療的重要手段［2］，確定最佳液體量和液體成分是臨床相當(dāng)棘手的問題［3］。本文旨在簡述血流動力學(xué)不穩(wěn)定的危重AKI患者液體超負荷與預(yù)后的關(guān)系，以探討最佳的容量控制方法。

容量超負荷與AKI

液體療法臨床應(yīng)用已近百年，是危重患者常用治療手段，液體治療是否及時有效，直接影響患者預(yù)后。2001年Rivers等提出EGDT概念，發(fā)現(xiàn)6h內(nèi)達到早期復(fù)蘇目標可使患者死亡率降低16%，改善膿毒性休克或嚴重膿毒癥患者30d和60d生存率。危重患者常合并AKI，既往研究已證實AKI與死亡率顯著相關(guān)。低血壓和休克導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)的改變對危重AKI患者的發(fā)病機制和病理生理改變起重要作用。“有效”循環(huán)血量不足，引發(fā)一系列神經(jīng)體液反射，興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)、活化腎素-血管緊張素-醛固酮，收縮腎臟血管，使腎小球灌注壓下降，導(dǎo)致水鈉潴留，發(fā)生AKI［4］。腎臟持續(xù)缺血可能導(dǎo)致腎小管上皮細胞廣泛壞死，原尿經(jīng)斷裂的基膜回流至腎間質(zhì)，加重腎間質(zhì)水腫，使腎小球濾過率(GFR)進一步降低。此外，炎癥介質(zhì)、細胞凋亡以及相關(guān)基因多態(tài)性，也影響危重AKI患者的發(fā)生且與預(yù)后密切相關(guān)。傳統(tǒng)觀點認為，積極液體治療可改善腎缺血、預(yù)防AKI進展，可能是預(yù)防AKI唯一有效的策略。但是，危重患者液體治療同時可能導(dǎo)致液體超負荷。

動物實驗表明，AKI不管是否合并液體超負荷均可導(dǎo)致肺損傷和腦損傷。大鼠雙腎缺血模型證實AKI可引起細胞炎癥反應(yīng)，增加顱內(nèi)血管通透性［5］。缺血性AKI大鼠模型存在肺上皮細胞鈉調(diào)節(jié)通道、Na-K-ATP酶和水通道蛋白5的下調(diào)，最終導(dǎo)致肺水腫［6］。

正壓機械通氣治療危重患者休克和呼吸衰竭，可引起AKI。正壓機械通氣可導(dǎo)致水鈉潴留、淋巴回流受阻;正壓通氣可增加胸廓內(nèi)壓力，導(dǎo)致靜脈回流受阻、心輸出量下降、腎灌注減少、GFR降低和尿量減少;正壓通氣同樣會導(dǎo)致縱隔、肺血管受壓，導(dǎo)致右心后負荷增加，降低心輸出量，使腎灌注降低。胸內(nèi)壓和腹內(nèi)壓升高者，正壓通氣可增加腎靜脈壓力而導(dǎo)致腎血流下降。目前研究認為血流動力學(xué)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌因素是呼吸機相關(guān)腎損傷的原因，通過活化腎素-血管緊張素系統(tǒng)和抗利尿激素，引起腎血流下降，GFR 降低和水鈉潴留［7，8］。

在充血性心力衰竭模型中，心輸出量下降可導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥、水鈉潴留和水腫。然而水腫與AKI的因果關(guān)系目前尚不清楚。微小病變性腎病綜合征患者水鈉潴留可引起腎間質(zhì)水腫、腎小管受壓和AKI。液體超負荷引起內(nèi)臟水腫是導(dǎo)致腹內(nèi)壓升高和腹間隔綜合征的高危因素，可使腎靜脈內(nèi)壓力增高、腎血流下降，引發(fā)AKI。

臨床醫(yī)師常用利尿劑促進水鈉排泄，減輕液體超負荷。實驗證明，反復(fù)使用利尿劑，可能加速腎功能惡化。一項納入552例危重患者的大型前瞻性隊列研究表明，利尿劑不能促進腎功能恢復(fù)，反而增加危重患者死亡風(fēng)險［9］。

晶體擴容可改善腎功能。一項隨機對照研究結(jié)果顯示，應(yīng)用白蛋白進行液體復(fù)蘇，在改善生存率、臟器功能保護、機械通氣時間及ICU住院時間等方面與生理鹽水組無明顯差異［10］。應(yīng)用膠體進行液體復(fù)蘇治療并不優(yōu)于等張晶體溶液，使用羥乙基淀粉進行液體復(fù)蘇發(fā)生AKI高風(fēng)險增加，故對于AKI患者或AKI高風(fēng)險患者，建議使用等張晶體溶液而非膠體擴容。但輸注大量液體，尤其是晶體溶液，加重少尿型危重AKI患者細胞外液擴張，增加毛細血管滲透壓。血漿膠體滲透壓降低增加利尿劑抵抗，在清除細胞外液時引起血管再灌注損傷，加重血流動力學(xué)不穩(wěn)進一步損傷腎臟。在這類患者中使用膠體擴容可降低液體輸注量。

危重患者AKI發(fā)生率高，盡管予積極的液體復(fù)蘇，仍不能恢復(fù)血壓和器官灌注，持續(xù)低血壓易使患者進展至 AKI。使用血管升壓藥可維持或改善GFR，故感染性休克或高AKI風(fēng)險患者在液體復(fù)蘇治療時應(yīng)聯(lián)合使用升壓藥。大多數(shù)研究集中在去甲腎上腺素、多巴胺、血管加壓素。研究證實感染性休克患者使用去甲腎上腺素或特利加壓素6～8h后可改善GFR。去甲腎上腺素和多巴酚丁胺能增加腎臟血流和有效灌注壓，增加GFR，改善腎功能，但使用多巴胺易出現(xiàn)心律失常，增加心源性休克患者28d死亡率?，F(xiàn)有證據(jù)尚未表明哪一種藥更具優(yōu)勢，聯(lián)合使用多種血管活性藥是否優(yōu)于單藥治療。但對于膿毒癥或膿毒性休克患者，研究表明聯(lián)合使用升壓藥可增加GFR，改善腎功能。

容量超負荷與危重患者的預(yù)后

越來越多的證據(jù)表明，危重病患者液體超負荷與預(yù)后不良相關(guān)。Foland等首次報道液體超負荷增加危重患兒死亡率［11］，并在成人危重患者得到證實［12，13］。Vincent等［14］的 SOAP 研究是一項由 24個歐洲國家、198個ICU參加的大型多中心前瞻觀察性研究，共納入3 147例新入ICU患者，隨訪至患者死亡、出院或入院后60d。該研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥發(fā)生率與ICU死亡率顯著相關(guān)，除年齡外，容量超負荷是最強的死亡預(yù)測因素之一，故提出減少液體超負荷可改善膿毒癥患者預(yù)后。Payen等［13］回顧分析了SOAP研究納入觀察對象的臨床特點、液體平衡與危重AKI患者預(yù)后，結(jié)果顯示，1120例(36%)患者在入住ICU時即合并AKI，AKI組患者60d死亡率為36%，未發(fā)生AKI組為16%。多元回歸分析表明，維持日均容量平衡是最有力獨立死亡預(yù)測因素之一:每日入超1L液體，死亡風(fēng)險增加20%。此外，研究發(fā)現(xiàn)少尿型危重患者平均每日液體輸入量顯著高于非少尿型患者［(0.62±1.33)L/24h vs(0.27±1.23)L/24h，P＜0.01］;透析與非透析患者日均液體輸入量［(0.60±1.50)L/24h vs(0.39±1.21)L/24h;P＜0.01］差異顯著。少尿、需要腎臟替代治療、液體超負荷和延遲腎臟替代治的患者預(yù)后差。

美國改善急性腎臟疾病照護計劃(PICARD)研究小組進一步證實了液體超負荷與合并AKI的成人危重患者死亡率相關(guān)［12］。該研究采用非隨機化對照方法，定量評估610例AKI患者容量狀態(tài)，統(tǒng)計患者每天出入量，包括靜脈輸液量，口服或經(jīng)胃管注入液體量，尿量，引流液量，糞便量及不顯性失水(500 ml/d)。結(jié)果顯示，近2/3患者需要腎臟替代治療;符合AKI診斷標準、液體負荷超出基礎(chǔ)體重10%的患者病情更危重，急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)和序貫器官衰竭評分(SOFA評分)高，易發(fā)生多個器官功能衰竭，呼吸衰竭、需要呼吸機輔助通氣、膿毒癥及膿毒性休克發(fā)生率高。該研究證實了液體超負荷增加危重AKI患者死亡率，延緩腎功能恢復(fù)。

Bouchard等［12］研究證實，危重 AKI患者采用連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)對水分的清除優(yōu)于間歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)，適用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的危重AKI患者。治療前CRRT組和IHD組液體超負荷的發(fā)生率分別為14%和11%，但CRRT能更好地清除多余水分，日均CRRT凈出超逐漸下降，10d后CRRT出超降低為基礎(chǔ)值的8%，而在IHD組隨著時間推移，日均凈出超增至18%，提示IHD無法滿足維持危重AKI患者體液平衡需求。每次腎臟替代治療達到凈出超可能間接影響預(yù)后［2］。

PICARD研究證實了“容量負荷“可以作為AKI的“生物標志物”，和 Bagshaw等的觀點不謀而合［15］。液體超負荷可通過多種病理生理機制影響組織器官功能(圖1)，是影響患者預(yù)后的獨立因素。

危重AKI患者液體平衡策略

液體治療是危重病救治的常用手段，廣泛用于休克患者救治，但對血流動力學(xué)不穩(wěn)者，合理液體治療對預(yù)后起著決定性作用。EGDT可顯著改善膿毒癥患者28d和60d生存率，但亦發(fā)現(xiàn)液體超負荷與危重患者不良預(yù)后相關(guān)。少尿不再視為擴容指征，盡管擴容在某種程度可阻止容量不足患者發(fā)生AKI，但實驗證實擴容者預(yù)后更差［17］。研究發(fā)現(xiàn)液體超負荷可能是心臟手術(shù)后血清肌酐水平低患者死亡率升高的決定性因素［18］，推測液體超負荷是血清肌酐水平下降的重癥AKI患者預(yù)后差的原因［19］。

圖1 液體超負荷對組織器官的不良影響［16］

近年研究表明，膿毒癥AKI患者血流動力學(xué)的管理和目標液體總量需要重新評估［20］。傳統(tǒng)觀點認為缺血導(dǎo)致組織器官低灌注是膿毒癥患者發(fā)生AKI的主要機制。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥和非膿毒癥患者發(fā)生AKI病理生理機制不同。膿毒癥時機體釋放多種炎癥介質(zhì)進入血液循環(huán)，與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和凝血纖溶系統(tǒng)作用，影響腎功能?；谏鲜鲇^點，膿毒癥AKI患者，在超早期復(fù)蘇治療階段以維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、改善腎臟缺血為目的的積極液體治療觀點受到廣泛質(zhì)疑。

除EGDT和FACTT研究，所有涉及液體治療與死亡率相關(guān)的研究都為回顧性，故液體超負荷是加重疾病的原因亦或是病情加重的征象仍需進一步研究。目前仍難以權(quán)衡充分液體復(fù)蘇的利弊，缺乏有效準確測量容量、心輸出量變化的手段;且復(fù)蘇治療缺乏統(tǒng)一標準，對于危重AKI患者最佳液體輸注途徑、血流動力學(xué)管理仍存在廣泛爭議。

Van Biesen等［21］通過容量評估發(fā)現(xiàn)，中心靜脈壓在出現(xiàn)膿毒癥時即升高，提示膿毒癥時存在心血管壓力減低或腎內(nèi)血流灌注不足。Bagshaw等［15］研究發(fā)現(xiàn)擴容不能預(yù)防感染患者發(fā)生AKI，輸注大量液體不僅不能改善腎功能，反而使組織氧合惡化，故在液體復(fù)蘇治療時應(yīng)避免液體超負荷。

膿毒癥患者可能從早期積極液體復(fù)蘇中獲益，但隨著病情進展，容量超負荷反而加重心肺等重要臟器負擔(dān)，此時應(yīng)控制液體的輸入量，必要時可使用利尿劑。鑒于常規(guī)心室充盈壓即左室舒張末壓、肺動脈阻塞壓、右房壓或中心靜脈壓間接衡量容量前負荷難度大，動態(tài)評估容量狀態(tài)更實用，如直腿抬高試驗［22］。若患者病情持續(xù)惡化，或出現(xiàn)其他臟器功能衰竭，則應(yīng)避免長期使用利尿劑，應(yīng)早期予以腎臟替代療法［23］，以維持血流動力學(xué)和容量狀態(tài)穩(wěn)定，糾正代謝紊亂，并提供充足營養(yǎng)，促進腎損傷修復(fù)。

適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇對機體有益，但是在急性肺損傷時超出生理需求量的液體輸注，對機體無益。此時限制液體輸注至關(guān)重要。因此液體復(fù)蘇的目標是恢復(fù)器官正常生理功能及正常血容量，但不能繼發(fā)水、電解質(zhì)紊亂。

小結(jié):膿毒癥患者可能從EGDT受益，但危重癥患者應(yīng)避免持續(xù)性液體超負荷，在復(fù)蘇后期和發(fā)生多器官功能衰竭后出現(xiàn)液體超負荷與預(yù)后不良相關(guān)。利尿劑不能預(yù)防和治療AKI，但利尿劑治療有效者可短期使用，且應(yīng)避免與腎毒性藥物(如氨基糖苷類藥物)聯(lián)用。對利尿劑抵抗的液體超負荷患者，應(yīng)早期給予CRRT治療。

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