表觀遺傳學(xué)和腎臟疾病

徐忠秀 綜述 秦衛(wèi)松 審校

表觀遺傳學(xué)是針對不涉及DNA順序變化而表現(xiàn)為DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和RNA干擾等基因表達(dá)水平調(diào)控在細(xì)胞親代與子代間傳遞的遺傳現(xiàn)象的一門科學(xué)。在真核細(xì)胞的正常發(fā)育中，DNA甲基化譜、組蛋白修飾和染色質(zhì)狀態(tài)的確定和時(shí)空變化受著精細(xì)調(diào)控，環(huán)境、飲食和其他潛在外部因素都可通過表觀遺傳機(jī)制影響基因表達(dá)。表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制異常參與多種疾病(包括腎臟疾病)的發(fā)生。本文綜述與腎臟疾病相關(guān)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制最新研究內(nèi)容。

表觀遺傳學(xué)主要研究內(nèi)容

DNA甲基化 DNA甲基化是由甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA-methyltransferase，DNMT)作用，在胞嘧啶第5位碳原子上共價(jià)添加一個甲基，是最早發(fā)現(xiàn)的基因表觀修飾方式之一，可能存在于所有高等生物［1］。在真核生物中已發(fā)現(xiàn)3類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(Dnmt1、Dnmt2、Dnmt3a、Dnmt3b)，其中 DNMT1 起維持甲基化作用，參與DNA雙鏈中新復(fù)制合成鏈的甲基化［2］;DNMT3a和DNMT3b起形成甲基化作用，能使未發(fā)生甲基化的DNA雙鏈甲基化［3］。人類基因組中70%～80%CpG(核苷酸對，其中G在DNA鏈中緊隨C后)雙核苷酸處于甲基化狀態(tài)，非甲基化CpG并非均勻分布，有局部聚集傾向，形成一些GC含量較高、CpG雙核苷酸相對聚集的區(qū)域(即CpG島)。據(jù)統(tǒng)計(jì)超過50%的基因啟動子區(qū)含有CpG島。早期認(rèn)為CpG島是非甲基化的，但近來研究發(fā)現(xiàn)，在印跡基因、失活的X染色體甚至正常體細(xì)胞都有甲基化的CpG島，其異常甲基化常伴隨著疾病的發(fā)生［4］。

由于胞嘧啶甲基化會引起染色體壓縮和基因沉默，所以對表達(dá)活躍的基因而言，其啟動子和增強(qiáng)子區(qū)域的DNA往往處于低甲基化狀態(tài)。因此，DNA去甲基化對于沉默基因的轉(zhuǎn)錄重激活起重要作用。近兩年主動去甲基化機(jī)制已成為表觀遺傳研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在Tet1加氧酶作用下，5-甲基胞嘧啶(5mC)可進(jìn)一步被氧化為5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)，通過酶促反應(yīng)可將甲基基團(tuán)以甲醛的形式從5hmC上移除［5］。DNA中的5mC和5hmC都可以被Tet家族的雙加氧酶進(jìn)一步氧化為5-羧基胞嘧啶(5caC)，胸腺嘧啶DNA糖基化酶可以特異性地識別這一新的堿基修飾形式，并將其從基因組中切除。

組蛋白修飾 組蛋白修飾即在其核心組蛋白N末端會發(fā)生多種共價(jià)修飾，包括磷酸化、乙?；?、甲基化、泛素化、糖基化等，這些修飾能影響染色質(zhì)的壓縮松緊程度，進(jìn)而影響基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白翻譯完成后，其氨基末端發(fā)生的這些修飾方式共同構(gòu)成了“組蛋白密碼”(histone code)。組蛋白密碼組合變化非常多，在基因表達(dá)中起重要的調(diào)節(jié)作用，其中甲基化和乙酰化是組蛋白最重要的修飾方式［6］。

組蛋白乙?；芙M蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase，HAT)和去乙?；?histone deacetylase，HDAC)的調(diào)節(jié)，多發(fā)生于N-末端保守的賴氨酸殘基上。乙?；瘻p弱了組蛋白與DNA的結(jié)合，使染色質(zhì)構(gòu)象處于開放狀態(tài)，有利于DNA的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。一般情況下，轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)的核小體組蛋白處于高乙酰化狀態(tài)，而不活躍區(qū)則呈低乙?；癄顟B(tài)。

組蛋白甲基化發(fā)生在精氨酸的胍基或者賴氨酸的ε-氨基上。組蛋白甲基化具有重要的生理功能，由于組蛋白中精氨酸和賴氨酸殘基甲基化后并不改變組蛋白的電荷，因此這種修飾被認(rèn)為是通過招募效應(yīng)分子而發(fā)揮作用。

非編碼RNA 非編碼RNA是指不能翻譯為蛋白質(zhì)的功能性RNA分子，分為看家非編碼RNA和調(diào)控非編碼RNA，其中調(diào)控非編碼RNA按其大小又非為兩類:短鏈非編碼 RNA(包括 siRNA、miRNA、piRNA)和長鏈非編碼 RNA(Long non-coding RNA，lncRNA)。近年來大量研究表明非編碼RNA在表觀遺傳修飾中扮演了重要角色，能在基因組水平和染色體水平對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控［7-11］。

siRNA能在哺乳動物細(xì)胞中介導(dǎo)DNA甲基化和組蛋白修飾，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄基因沉默(transcriptional gene silencing，TGS)［7，8］。microRNA(miRNA)與siRNA密切相關(guān)，兩者片段大小相近，均經(jīng)Dicer加工后裝載至Argonaute蛋白而發(fā)揮作用，因此推測miRNA也能介導(dǎo)TGS，而且兩者作用機(jī)制有所重疊。Lewis等［9］通過對13 000多個人類基因的研究進(jìn)一步推測:組蛋白甲基化酶、甲基化CpG結(jié)合蛋白、染色質(zhì)域蛋白及組蛋白去乙酰化酶等均是miRNA潛在的作用靶標(biāo)。

piRNA(Piwi interacting RNA，piRNA)因其在生理狀態(tài)下能與Piwi蛋白偶聯(lián)而得名，由于Piwi為一表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子，因此推測piRNA也應(yīng)具有表觀遺傳學(xué)調(diào)控作用［10］。哺乳動物細(xì)胞piRNA分為兩個亞簇:粗線期piRNA簇主要出現(xiàn)于減數(shù)分裂的粗線期，持續(xù)表達(dá)至單倍體精子細(xì)胞階段，一般很少有重復(fù)片段;粗線前期piRNA簇主要出現(xiàn)于減數(shù)分裂前的生殖細(xì)胞，具有重復(fù)片段。但是目前對于piRNA的生物合成和作用機(jī)制尚不清楚。

lncRNA是指＞200nt的RNA，位于細(xì)胞核內(nèi)或胞質(zhì)內(nèi)。雖然lncRNA有多種不同來源，但研究證實(shí)其在基因表達(dá)調(diào)控方面作用相似(表1)［11］。

表1 表觀遺傳學(xué)中起主要調(diào)控作用的非編碼RNA

腎臟疾病與表觀遺傳學(xué)

糖尿病腎病 糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，高血糖是導(dǎo)致DN的最主要原因，其中涉及多種生物機(jī)制，例如糖化代謝終產(chǎn)物、促炎性細(xì)胞因子、生長因子等均能促進(jìn)腎臟纖維化及損傷［12，13］。近年雖然一些藥物可改善 DM患者預(yù)后，但仍有很多患者進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)。此外，臨床和實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，確診DM之前，患者就已經(jīng)出現(xiàn)糖耐量異常，機(jī)體形成代謝記憶，為并發(fā)癥埋下隱患［13，14］，同時(shí)也提示表觀修飾異?？赡軈⑴cDM及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。

有研究發(fā)現(xiàn)某些DNA甲基化參與DM發(fā)生。例如轉(zhuǎn)錄輔助活化因子1α(PGC-1α)表達(dá)下降導(dǎo)致糖尿病db/db小鼠胰島素分泌減少［13］。在 DN和慢性腎臟病(CKD)患者中均發(fā)現(xiàn)不同程度的DNA甲基化［15］。組蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾也參與DM的發(fā)生，不同血糖條件下Pdx1轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的胰島素基因表達(dá)［15，16］和脂肪細(xì)胞的分化中均可見組蛋白修飾異常。此外，敲除Jhdm2a(H3K4去甲基化轉(zhuǎn)移酶)基因的實(shí)驗(yàn)小鼠出現(xiàn)肥胖和高脂血癥［15］。

核因子κB(NF-κB)是腎臟疾病的一個重要炎癥介質(zhì)［17］。有證據(jù)表明組蛋白修飾以及相關(guān)的酶，可調(diào)節(jié)正常及糖尿病時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞NF-κB介導(dǎo)的炎性分子表達(dá)，另外，染色質(zhì)免疫沉淀及芯片分析發(fā)現(xiàn)，DM患者外周血單核細(xì)胞基因組H3賴氨酸甲基化水平發(fā)生明顯改變，也證明表觀修飾異常在DM及其并發(fā)癥中起重要作用［13］。然而，有關(guān)組蛋白修飾在DM腎臟細(xì)胞中作用的相關(guān)研究有限。近來，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和高血糖均能誘導(dǎo)小鼠腎間質(zhì)纖維化基因(結(jié)締組織生長因子、膠原-α1和纖溶酶原激活劑抑制物1)表達(dá)，該基因啟動子區(qū)域H3K4甲基化升高，H3K9甲基化水平降低，此外TGF-β同時(shí)能上調(diào)H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶SET7/9基因的表達(dá)，而SET7/9基因沉默能抑制TGF-β誘導(dǎo)的纖維化基因表達(dá)。有趣的是，TGF-β抗體能阻斷高糖誘導(dǎo)的纖維化基因表達(dá)以及逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的間質(zhì)細(xì)胞啟動子的組蛋白修飾(圖1)［16］。

圖1 TGF-β介導(dǎo)的糖尿病腎損傷中的表觀遺傳機(jī)制［16］

缺血再灌注腎損傷 缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion，I/R)是腎臟外科手術(shù)及腎移植后急性腎損傷(AKI)的主要原因，而炎癥則是I/R時(shí)導(dǎo)致器官損害的直接因素，然而，人們對內(nèi)源性抗炎通路對腎臟I/R的保護(hù)機(jī)制缺乏深入了解。最初研究發(fā)現(xiàn)，HDAC參與腦和心臟的I/R。Li等［18］觀察發(fā)現(xiàn)腎臟I/R后，激活性轉(zhuǎn)錄因子3(activating transcription factor3，ATF3)表達(dá)上調(diào)，ATF3基因缺陷的小鼠腎臟I/R發(fā)生后，死亡率升高，腎功能損傷明顯，炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，其可能機(jī)制為ATF3能夠招募HDACs到達(dá)白細(xì)胞介素6(IL-6)和IL-12b啟動子區(qū)域的ATF/NF-κB位點(diǎn)，從而改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，影響NF-κB與轉(zhuǎn)錄啟動子的結(jié)合，進(jìn)而影響DNA轉(zhuǎn)錄。

在I/R恢復(fù)階段，表觀修飾參與一些保護(hù)因子的作用機(jī)制，如成骨蛋白 7(bone morphogenetic protein-7，BMP-7)［19-21］。Marumo等［21］研究發(fā)現(xiàn)小鼠I/R時(shí)腎小管上皮細(xì)胞組蛋白乙?；蕉虝航档?，同時(shí)，細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)此期細(xì)胞HAT表達(dá)下降。而在恢復(fù)期，HDAC的一種同工酶HDAC5表達(dá)下調(diào)，與之相平行出現(xiàn)的是組蛋白乙酰化水平升高。敲除HDAC5基因的小鼠表現(xiàn)出組蛋白乙酰化和BMP-7表達(dá)升高。短暫缺血后，可以觀察到在恢復(fù)期小鼠腎小管上皮細(xì)胞BMP-7表達(dá)升高和HDAC5表達(dá)下調(diào)(圖2)。這些數(shù)據(jù)表明，I/R誘導(dǎo)表觀修飾發(fā)生了動態(tài)改變，其中包括HDAC5表達(dá)的下調(diào)，以及恢復(fù)期組蛋白的再乙?；虰MP-7表達(dá)的升高。因此，HDAC5可能是I/R的一個重要調(diào)節(jié)因子，抑制HDAC5、增高BMP-7的表達(dá)可能將成為I/R的一種治療策略。

慢性腎臟病(CKD)CKD的進(jìn)展與炎癥、氧化應(yīng)激、多種毒素體內(nèi)蓄積以及代謝紊亂相關(guān)，這些因素均可能引起機(jī)體表觀修飾的改變(圖3)［22］。

有證據(jù)表明RNA干擾在腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用［23，24］。miRNA 參與維持腎小球的自穩(wěn)態(tài)，RNA干擾可能在腎臟病進(jìn)展中起作用［23］。Dicer酶(參與 miRNA 生成的酶)敲除的小鼠，出生后2～3周出現(xiàn)蛋白尿，最終因腎功能衰竭而死亡。腎臟病理可見腎小球纖維化，足細(xì)胞凋亡、足突消失;腎間質(zhì)增寬［23］。阻斷小鼠足細(xì)胞miRNA的生成，也可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)蛋白尿、足細(xì)胞去分化及腎小球新月體形成，最終發(fā)展為ESRD［24］。

圖2 腎缺血再灌注損傷時(shí)腎小管上皮細(xì)胞損傷修復(fù)的表觀遺傳機(jī)制［20］

圖3 慢性腎臟病(CKD)的影響因素與表觀遺傳［22］

CKD和ESRD患者均可出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥，伴S腺苷同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸前體S-腺苷同型半胱氨酸是S-腺苷甲硫氨酸依賴的甲基轉(zhuǎn)移酶的強(qiáng)拮抗因子，同時(shí)也是導(dǎo)致DNA甲基化改變的重要因子之一，在多種高同型半胱氨酸血癥性疾病(包括尿毒癥)中均增高。事實(shí)上，血清中S-腺苷同型半胱氨酸水平升高在伴有血管疾病的CKD患者中已有報(bào)道［25］。這也提示在CKD患者中腎臟病的進(jìn)展和心血管疾病(CVD)中可能均涉及到表觀修飾異常。

CKD患者存在免疫應(yīng)答異常。免疫應(yīng)答激活是一個高度協(xié)調(diào)的多級聯(lián)過程，其中也包括表觀遺傳的調(diào)控機(jī)制［25］。甲基化和乙?；膭討B(tài)變化在特異性抗原免疫應(yīng)答中起重要作用［26］。轉(zhuǎn)錄因子和其他信號分子的表達(dá)受到表觀調(diào)控機(jī)制的調(diào)控?；虺聊軗p可導(dǎo)致異常免疫激活和細(xì)胞因子過度活化。如高甲基化可導(dǎo)致細(xì)胞因子信號肽基因抑制物(SOCS)失活從而引起異常炎癥反應(yīng)［27］。

CKD患者腎活檢病理檢查可見細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)增多，甚至纖維瘢痕形成，而瘢痕中的成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)后仍可處于持續(xù)活化狀態(tài)，表觀修飾異?？赡軈⑴c了腎臟纖維化形成。TGF-β1誘導(dǎo)的 ECM增多在 CKD和 DN進(jìn)展中起重要作用。Sun等［28］發(fā)現(xiàn)TGF-β1可在正常及高糖條件下誘導(dǎo)小鼠系膜細(xì)胞某些基因發(fā)生表觀修飾改變，如組蛋白H3賴氨酸甲基化。TGF-β1能夠增加ECM相關(guān)基因如結(jié)締組織生長因子、膠原α1和纖溶酶原激活劑抑制物1的表達(dá)，這一過程中相關(guān)染色質(zhì)的活化基因啟動子區(qū)域(H3K4me1、H3K4me2、H3K4me3)甲基化水平升高，抑制基因(H3K9me2、H3K9me3)甲基化水平下調(diào)。TGF-β1抗體不僅能阻斷高糖誘導(dǎo)的ECM基因表達(dá)，而且還能逆轉(zhuǎn)H3Kme啟動子甲基化的改變。這些結(jié)果說明組蛋白甲基化在正常和高糖條件下參與了TGF-β1誘導(dǎo)的 ECM增多的過程。另有研究發(fā)現(xiàn)，RASAL1(編碼Ras癌基因抑制因子)基因在纖維化腎臟的成纖維細(xì)胞中高度甲基化［29］。RASAL1的高甲基化由甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt1所催化，在Dnmt1+/-的雜合子小鼠，腎臟纖維化程度得以改善。

環(huán)境、腎臟疾病和表觀遺傳學(xué) 雖然遺傳突變可直接影響細(xì)胞表型而致疾病發(fā)生，但并非所有疾病都與遺傳有關(guān)。環(huán)境因素可經(jīng)表觀遺傳機(jī)制影響表型從而導(dǎo)致疾病。Conrad Waddington最初用‘epigenetics’一詞解釋基因和環(huán)境的相互作用，可見環(huán)境對表觀遺傳有很大影響(圖4)［30］。甲基基團(tuán)主要來自于飲食，通過葉酸和甲硫氨酸途徑添加至DNA，因此飲食結(jié)構(gòu)不合理可能會導(dǎo)致低甲基化狀態(tài)和遺傳不穩(wěn)定性。事實(shí)上，全基因組甲基化胞嘧啶含量受葉酸營養(yǎng)利用度的影響。研究證實(shí)感染(尤其是病毒感染)會觸發(fā)DNA甲基化［31］。甲基化作用的丟失和轉(zhuǎn)錄抑制作用的減弱會導(dǎo)致正常狀態(tài)下沉默的基因再表達(dá)，如印記基因、插入的病毒基因和重復(fù)原件的活化，導(dǎo)致潛在的有害基因表達(dá)。此外，流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)吸煙和DNA甲基化之間也存在一定聯(lián)系。環(huán)境易感性與基因易感性密切相關(guān)，一些潛在的基因突變使得表觀修飾易于發(fā)生，這也從另一方面解釋了表型與環(huán)境之間的相互作用。例如，亞甲基四氫葉酸還原酶的多態(tài)性與DNA甲基化有關(guān)，而這種相關(guān)性又受飲食、飲酒和疾病調(diào)控。因此，表觀遺傳修飾的改變是飲食結(jié)構(gòu)的改變、遺傳多態(tài)性和環(huán)境暴露因子等多種因素共同作用的結(jié)果。

圖4 基因型、表觀修飾和環(huán)境共同決定細(xì)胞的表型［30］

已經(jīng)有報(bào)道指出環(huán)境因素能夠引起表觀修飾改變，如三氯乙烯能夠?qū)е聦?shí)驗(yàn)小鼠發(fā)生肝癌，發(fā)生癌變的小鼠體內(nèi)c-jun和c-myc基因啟動子區(qū)域甲基化程度降低，在肝臟中這兩種基因的mRNA和蛋白表達(dá)水平也升高［32］。另外，在大劑量苯誘導(dǎo)的急性淋巴細(xì)胞白血病小鼠體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了相關(guān)基因甲基化水平降低;同時(shí)也有研究證實(shí)空氣中的苯能導(dǎo)致p15基因高甲基化，黑色素瘤抗原1(MAGE-1)低甲基化［33］。

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和居住條件的改善，我國由非環(huán)保建材和室內(nèi)裝飾材料所引發(fā)的病態(tài)建筑物綜合癥(sick building syndrome，SBS)或病態(tài)居室綜合癥(sick house syndrome，SHS)的發(fā)病率明顯增高，人們越來越關(guān)注室內(nèi)環(huán)境因素(indoor environment)在人類疾病中的作用，但對其導(dǎo)致的機(jī)體損害及其機(jī)制認(rèn)識不足。近年來，因接觸有機(jī)溶劑引起腎臟病損害的病例逐漸增多［34］，且動物模型也證實(shí)有機(jī)溶劑的確能引起大鼠蛋白尿、廣泛腎小管上皮細(xì)胞損傷和節(jié)段腎小球足細(xì)胞損傷等腎臟病變，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚［35］。有機(jī)溶劑是否通過表觀遺傳機(jī)制導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)生尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

展 望

表觀遺傳學(xué)作為一種新的疾病調(diào)控機(jī)制，已經(jīng)成為現(xiàn)代遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。表觀遺傳學(xué)不僅揭示了很多疾病新的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)也是開發(fā)新治療策略的基礎(chǔ)。理論上，與傳統(tǒng)藥物相比，表觀遺傳藥物具有較高的治療潛力和相對較低的不良反應(yīng)，一些DNA甲基化抑制劑、HDAC抑制劑等正在研發(fā)中，將為腎臟疾病的治療帶來新希望。

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