Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子與腎臟疾病

蓋豐豐 曹 鵬 綜述 鮑 浩 姚源璋 審校

Th17細(xì)胞是2005年由Park和Harrington等發(fā)現(xiàn)的一種 CD4+T細(xì)胞，以產(chǎn)生白細(xì)胞介素 17(IL-17)(IL-17A、IL-17F等)為特征。Th17細(xì)胞胞內(nèi)表達(dá)特征性的轉(zhuǎn)錄因子孤獨(dú)受體 γt(orphan nuclear receptor gamma t，RORγt)和 RORα，其中RORγt促進(jìn) Th17 分化的作用強(qiáng)于 RORα［1］。轉(zhuǎn)化生長因子 β(TGF-β)和 IL-6共存時(shí)，通過誘導(dǎo)RORγt表達(dá)，促使初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。Th17細(xì)胞表面高表達(dá)IL-23R和趨化因子受體6(CCR6)、CCR4。IL-23不參與 Th17細(xì)胞早期分化，但能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。IL-27、IL-4和干擾素γ(IFN-γ)則對Th17細(xì)胞分化具有抑制作用。

Th17主要產(chǎn)生IL-17，很多Th17細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)都與IL-17密切相關(guān)。IL-17通過與其受體結(jié)合，可誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞分泌趨化因子、集落刺激因子等，進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生和募集。此外，Th17細(xì)胞與其他CD4+T細(xì)胞亞型之間存在復(fù)雜的相互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)［2］。正常機(jī)體內(nèi)，介導(dǎo)免疫耐受的Treg細(xì)胞和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的Th17細(xì)胞間功能相互拮抗，兩者保持平衡。機(jī)體發(fā)生異常時(shí)，Th17/Treg功能失衡，引起一系列炎癥免疫反應(yīng)損傷機(jī)體。研究報(bào)道，Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子與多種自身免疫性疾病有關(guān)，如系統(tǒng)性硬化［3］、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［4］、系統(tǒng)性紅斑狼瘡［5］、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎［6］以及器官移植排斥反應(yīng)［7］等。本文就 Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子在腎臟病中的研究最新進(jìn)展作一綜述。

腎小球疾病

圖1 Th17細(xì)胞分化及CD4+T細(xì)胞亞型之間的相互作用［2］

原發(fā)性腎病綜合征 原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)是以大量蛋白尿、低白蛋白血癥、水腫及高脂血癥為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。Wang等［8］對35例PNS患兒和20例正常兒童進(jìn)行對照研究，PNS患兒腎臟損害包括微小病變、系膜增生性腎小球腎炎和局灶節(jié)段性硬化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PNS患兒外周血Th17細(xì)胞比例顯著高于對照組，Treg細(xì)胞比例顯著低于對照組。Shao等［9］觀察36例PNS患兒，發(fā)現(xiàn)其與正常人及單純血尿患者相比，外周血單核細(xì)胞中Th17細(xì)胞明顯增多，血漿IL-17水平及ROR水平升高，Treg細(xì)胞明顯減少，腎組織中IL-17的表達(dá)量也升高，提示Th17/Treg細(xì)胞失衡在兒童PNS發(fā)病中起重要作用。Th17/Treg細(xì)胞比例失衡也是成人微小病變腎病的重要因素。林芙君等［10］報(bào)道，成人微小病變腎病患者外周血Th17轉(zhuǎn)錄因子RORc mRNA上調(diào)，Treg Foxp3 mRNA 表達(dá)下調(diào)，IL-6、IL-17A、IL-23 mRNA表達(dá)也升高。Matsumoto等［11］發(fā)現(xiàn)，微小病變型腎病綜合征患者24h尿IL-17排泄量較正常人升高，且與尿蛋白排泄率成正相關(guān);而當(dāng)腎病綜合征緩解后，24h尿IL-17排泄量恢復(fù)至正常水平。

抗腎小球基膜腎炎 本病以急性腎炎綜合征或快速進(jìn)展性腎炎為臨床表現(xiàn)。Paust等［12］用羊抗鼠腎小球基膜抗體制作腎小球腎炎模型，研究發(fā)現(xiàn)與野生型(WT)模型小鼠相比，IL-23p19-/-造模小鼠(IL-23缺乏)Th17細(xì)胞數(shù)下降，IL-23p19-/-型與IL-17A-/-(IL-17缺乏)小鼠腎臟新月體形成和炎癥細(xì)胞浸潤減少、蛋白尿降低。體外研究顯示，IL-17可以上調(diào)小鼠腎小球系膜細(xì)胞炎癥cc趨化因子配體2(CCL2)/單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、CCL3/巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1(MIP-1)和CCL20/肝和活化調(diào)節(jié)趨化因子(LARC)的表達(dá)。Ooi等［13］用重組小鼠α3(IV)NC1分別免疫 WT型、IL-12p35-/-型(IL-12缺乏而 IL-23正常)、IL-23p19-/-型(IL-23缺乏而IL-12正常)小鼠及 IL-12p40-/-型(IL-12和 IL-23雙缺乏)小鼠，發(fā)現(xiàn)與IL-12p35-/-型及WT型小鼠相比，IL-23p19-/-型小鼠和 IL-12p40-/-型小鼠體內(nèi)IL-17A和腎臟IL-17mRNA量顯著降低、腎臟自身抗體沉積及淋巴細(xì)胞浸潤減輕，說明IL-23及Th17細(xì)胞在抗腎小球基膜腎炎中扮演重要角色。Turner等［14］報(bào)道，CCR6-/-腎毒性腎小球腎炎模型小鼠腎組織中浸潤的Th17細(xì)胞數(shù)目明顯低于WT型小鼠，提示Th17細(xì)胞通過CCR6向腎臟局部聚集。Summers等［15］認(rèn)為，Th17、Th1 細(xì)胞都參與新月體性腎炎的發(fā)生，但Th17細(xì)胞介導(dǎo)的腎損傷早于Th1細(xì)胞介導(dǎo)腎損傷。Odobasic等［16］在對抗腎小球基膜腎炎小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，造模第6天IL-17A-/-小鼠腎小球新月體形成較WT型少，第14天時(shí)IL-17A-/-小鼠腎小球新月體的形成與WT型小鼠相近，第21天時(shí)IL-17A-/-小鼠腎小球新月體的形成反而重于 WT型。該研究提示，IL-17A參與促進(jìn)新月體性腎炎早期腎損害，但在疾病后期可能參與抑制Th1介導(dǎo)的新月體形成。

IgA腎病 IgA腎病指腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA沉積為主的原發(fā)性腎小球腎炎。IgA腎病是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，約占腎活檢病例的1/3，也是全球最主要的原發(fā)性腎小球腎炎。Lin等［17］報(bào)道，IgA 腎病循環(huán) CD45RA-FoxP3highTreg細(xì)胞減少，Th17細(xì)胞增加;血清 IL-17A、IL-21、IL-23、IL-1β和 IL-6升高，而血清 IL-10降低，且血清IL-17A與24h尿蛋白正相關(guān)。結(jié)果提示，Th17/Treg失衡可能參與IgA腎病發(fā)病過程。

自身免疫性疾病腎臟損傷

狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)最常見的內(nèi)臟損害，幾乎所有的SLE患者的腎組織都有病理改變。Jacob等［18］發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)和腫瘤壞死因子受體2(TNFR2)雙缺失的新西蘭雜合2328(NZW2328)小鼠在5.5月齡時(shí)腎臟出現(xiàn)彌漫增生性病變，5～5.5月齡時(shí)血清抗dsDNA抗體水平明顯升高，90%的TNFR雙缺失小鼠在8月齡時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的蛋白尿。TNFR雙缺失小鼠外周CD4+CD44highCD62Llow/negT細(xì)胞顯著增多，經(jīng)FACS和體外刺激試驗(yàn)證實(shí)為Th17細(xì)胞，提示Th17細(xì)胞參與LN的發(fā)生。Dolff等［19］報(bào)道，處于活動(dòng)期的 SLE患者外周血Th17細(xì)胞增多，Th17細(xì)胞的比例與SLE的活動(dòng)性呈正相關(guān);腎活檢組織中Th17細(xì)胞的浸潤明顯增加。Wang等［20］對15例LN腎組織的研究發(fā)現(xiàn)，腎臟IL-17 mRNA量與血尿、蛋白尿、血清肌酐、血尿素氮、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(SLE-DAI)呈正相關(guān)，其中SLE-DAI＞10者IL-17的表達(dá)水平與SLE-DAI正相關(guān)性更顯著，提示IL-17不僅參與LN的發(fā)生，且與疾病活動(dòng)程度密切相關(guān)。

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)AAV 是一類廣泛累及多系統(tǒng)大、小血管，以ANCA陽性為特征的血管炎性疾病。Nogueira等［21］報(bào)道，急性期 AAV患者血清IL-17A和IL-23水平顯著升高，血清IL-23與伯明翰血管炎活動(dòng)性評分和ANCA滴度相關(guān)，提示IL-23和 Th17參與 AAV的發(fā)生。Gan等［22］對C57BL/6野生型和 IL-17A-/-髓過氧化物酶型(MPO)-AAV小鼠模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，IL-17A-/-小鼠病變腎小球比例、腎小球浸潤細(xì)胞和病理性蛋白尿顯著降低，腎臟CCL5 mRNA和巨噬細(xì)胞浸潤量減少，提示Th17在疾病發(fā)生中起重要作用。

過敏性紫癜性腎炎 過敏性紫癜是一種主要累及皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道和腎臟的系統(tǒng)性小血管炎。Jen等［23］報(bào)道，急性期過敏性紫癜的患兒血清IL-17、IL-6及TGF-β水平明顯升高，外周血Th17細(xì)胞增多，提示Th17及其細(xì)胞因子參與過敏性紫癜的發(fā)生。馬蕾等［24］檢測15例過敏性紫癜性腎炎患者的外周血Th17及Treg細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞比例顯著升高，而Treg細(xì)胞比例顯著下降，說明Th17/Treg失衡在過敏性紫癜性腎炎發(fā)病中起重要作用。

原發(fā)性高血壓腎損害

長期持續(xù)高血壓、腎小球高灌注，導(dǎo)致腎動(dòng)脈硬化、腎實(shí)質(zhì)缺血、腎小球萎縮及腎單位減少。郭景枝等［25］將68例原發(fā)性高血壓患者分為24h尿白蛋白定量30～300mg/d的早期腎損害組及24h尿白蛋白定量＜30mg/d的無腎損害組，早期腎損害組患者血清IL-17、IFN-γ顯著高于無腎損害組及正常對照，血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)與IL-17、IFN-γ水平呈顯著正相關(guān)，提示Th17、Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)以及高ATⅡ參與原發(fā)性高血壓患者腎損害。

糖尿病腎病(DN)

DN是糖尿病常見并發(fā)癥。Bradshaw等報(bào)道，1型糖尿病(T1D)患者外周單核細(xì)胞可以通過分泌IL-6 和IL-1β，促進(jìn) Th17 細(xì)胞分化［26］。Jagannathan-Bogdan等［27］報(bào)道，T2D患者外周血 Th17比例顯著升高，而Treg比例顯著降低，提示Th17/Treg失衡參與DN的發(fā)病。此外，於文麗等［28］報(bào)道，IL-17在DN大鼠近曲腎小管、腎間質(zhì)表達(dá)增強(qiáng)，并與腎小管間質(zhì)損害程度及尿蛋白排泄率呈正相關(guān)，提示IL-17可能參與DN腎小管間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展。

終末期腎病(ESRD)

Chung等［29］研究了38例ESRD患者，其中血液透析者22例、透析前患者16例，與健康人相比，ESRD患者Th17及Th2細(xì)胞比例顯著升高，Th1細(xì)胞比例無明顯變化;透析與透析前ESRD患者相比Th17、Th1和Th2水平無顯著差別;提示ESRD患者體內(nèi)存在Th17及Th2細(xì)胞免疫異常，而且這種免疫異常不能被血液透析所糾正。Zhang等［30］評估了42例維持性血液透析(MHD)患者，其中20例無急性心血管事件病史的患者為MHD 1組，22例有急性心血管事件病史的患者為MHD 2組，另有30例無急性心血管事件病史且即將行血液透析治療的晚期慢性腎臟病(CKD)組和30例正常對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿毒癥患者都存在明顯的Th17/Treg失衡，血Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子水平升高，Treg細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子水平降低;與MHD 1組和CKD對照組相比，MHD 2組的變化更加顯著。

腎移植排異反應(yīng)

Li等［31］研究同種異體腎移植小鼠與同基因腎移植小鼠體內(nèi)Th17水平發(fā)現(xiàn)，同種異體腎移植小鼠術(shù)后第3天和第7天循環(huán)和腎組織中Th1、Th17細(xì)胞比例顯著高于同基因腎移植小鼠，提示Th1、Th17參與腎移植術(shù)后急性排異反應(yīng)的發(fā)生。移植物功能延遲恢復(fù)與腎移植急性排斥反應(yīng)和慢性移植物腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。Loverre等［32］報(bào)道，植入前腎組織中無Th1、Th17及Th2細(xì)胞浸潤，發(fā)生移植物功能延遲恢復(fù)后腎組織CD4+T細(xì)胞浸潤增加，且以Th1、Th17細(xì)胞增加顯著，提示Th1、Th17細(xì)胞參與腎移植術(shù)后移植物功能延遲恢復(fù)。

小結(jié):Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子不僅在多種腎臟病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而且與某些腎臟病損傷程度相關(guān)，然而仍需進(jìn)一步深入研究它們是否可以成為腎臟病臨床診斷、治療和療效評估的監(jiān)測指標(biāo)及在腎臟疾病治療中如何恢復(fù)體內(nèi)Th17/Treg細(xì)胞的平衡。

1 Yang XO，Pappu BP，Nurieva R，et al.T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma.Immunity，2008，28(1):29-39.

2 Iwakura Y，Ishigame H.The IL-23/IL-17 axis in inflammation.J Clin Invest，2006，116(5):1218-1222.

3 Kurasawa K，Hirose K，Sano H，et al.Increased interleukin-17 production in patients with systemic sclerosis.Arthritis Rheum，2000，43(11):2455-2463.

4 Nistala K，Moncrieffe H，Newton KR，et al.Interleukin-17 producing T cells are enriched in the joints of children with arthritis，but have a reciprocal relationship to regulatory T cell numbers.Arthritis Rheum，2008，58(3):875-887.

5 Edgerton C，Crispin JC，Moratz CM，et al.IL-17 producing CD4+T cells mediate accelerated ischemia/repefusion-induced injury in autoimmunity-prone mice.Clin Immunol，2009，130(3):313-321.

6 Figueroa-Vega N，Alfonso-Pérez M，Benedicto I，et al.Increased Circulating Proinflammatory Cytokines and Th17 Lymphocytes in Hashimoto's Thyroiditis.JClin Endocrinol Metab，2010，95(2):953-962.

7 Yoshida S，Haque A，Mizobuchi T，et al.Anti-type V collagen lymphocytes that express IL-17 and IL-23 induce rejection pathology in fresh and well-healed lung transplants.Am J Transplant，2006，6(4):724-735.

8 Wang L，Li Q，Wang LJ，et al.Level of Th17 cell and CD4(+);CD25(+);Foxp3(+);regulatory T cell in peripheral blood mononuclear cells of primary nephrotic syndrome in children.Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2010，26(8):783-786.

9 Shao XS，Yang XQ，Zhao XD，et al.The prevalence of Th17 cells and FOXP3 regulate T cells(Treg)in children with primary nephrotic syndrome.Pediatr Nephrol，2009，24(9):1683-1690.

10 林芙君，單劍萍，朱 淳，等.成人微小病變腎病患者外周血CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的研究.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010，11:1380-1384.

11 Matsumoto K，Kanmatsuse K.Increased Urinary Excretion of Interleukin-17 in Nephrotic Patients.Nephron，2002，91(2):243-249.

12 Paust HJ，Turner JE，Steinmetz OM，et al.The IL-23/Th17 Axis Contributes to Renal Injury in Experimental Glomerulonephritis.JAm Soc Nephrol，2009，20(5):969-979.

13 Ooi JD，Phoon RK，Holdsworth SR，et al.IL-23，not IL-12，Directs Autoimmunity to the Goodpasture Antigen.J Am Soc Nephrol，2009，20(5):980-989.

14 Turner JE，Paust HJ，Steinmetz OM，et al.CCR6 Recruits Regulatory T Cells and Th17 Cells to the Kidney in Glomerulonephritis.JAm Soc Nephrol，2010，21(6):974-985.

15 Summers SA，Steinmetz OM，Li M，et al.Th1 and Th17 Cells Induce Proliferative Glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol， 2009，(20):2518-2524.

16 Odobasic D，Gan PY，Summers SA，et al.Interleukin-17A Promotes Early but Attenuates Established Disease in Crescentic Glomerulonephritis in Mice.Am JPathol，2011，179(3):1188-1198.

17 Lin FJ，Jiang GR，Shan JP，et al.Imbalance of regulatory T cells to Th17 cells in IgA nephropathy.Scand J Clin Lab Invest，2012.

18 Jacob N，Yang H，Pricop L，et al.Accelerated Pathological and Clinical Nephritis in Systemic Lupus Erythematosus-Prone New Zealand Mixed 2328 Mice Doubly Deficient in TNF Receptor 1 and TNF Receptor 2 via a Th17-Associated Pathway.J Immunol，2009，182(4):2532-2541.

19 Dolff S，Quandt D，Wilde B，et al.Increased expression of costimulatory markers CD134 and CD80 on interleukin-17 producing T cells in patients with systemic lupus erythematosus.Arthritis Res Ther，2010，12(4):R150.

20 Wang Y，Ito S，Chino Y，et al.Laser microdissection-based analysis of cytokine balance in the kidneys of patients with lupus nephritis.Clin Exp Immunol，2010，159(1):1-10.

21 Nogueira E，Hamour S，Sawant D，et al.Serum IL-17 and IL-23 levels and autoantigen-specific Th17 cells are elevated in patients with ANCA-associated vasculitis.Nephrol Dial Transplant，2010，25(7):2209-2217.

22 Gan PY，Steinmetz OM，Tan DS，et al.Th17 Cells Promote Autoimmune Anti-Myeloperoxidase Glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol，2010，21(6):925-931.

23 Jen HY，Chuang YH，Lin SC，et al.Increased serum interleukin-17 and peripheral Th17 cells in children with acute Henoch-Sch?nlein purpura.Pediatr Allergy Immunol，2011，22(8):862-868.

24 馬 蕾，李曉紅，張玉杰，等.過敏性紫癜患者外周血Thl7/Treg細(xì)胞平衡性檢測.中華皮膚科雜志，2010，9，43(9):617-619.

25 郭景枝，張嫩英，劉鴻濤，等.原發(fā)性高血壓早期腎損害患者血清效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞亞群特征因子的變化.臨床心血管病雜志，2009，10，25(10):740-743.

26 Bradshaw EM，Raddassi K，Elyaman W，et al.Monocytes from patients with type 1 diabetes spontaneously secrete proinflammatory cytokines inducing Th17 cells.J Immunol，2009，183(7):4432-4439.

27 Jagannathan-Bogdan M，McDonnell ME，Shin H，et al.Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes.J Immunol，2011，186(2):1162-1172.

28 於文麗，吳小燕，張伶俐，等.白細(xì)胞介素-1 7在腎組織的表達(dá)與糖尿病腎病關(guān)系探討.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2010，11(11):958-960.

29 Chung BH，Kim KW，Sun IO，et al.Increased interleukin-17 producing effector memory T cells in the end-stage renal disease patients.Immunol Lett，2012，141(2):181-189.

30 Zhang J，Hua G，Zhang X，et al.Regulatory T cells/T-helper cell 17 functional imbalance in uraemic patients on maintenance haemodialysis:a pivotal link between microinflammation and adverse cardiovascular events.Nephrology(Carlton)，2010，15(1):33-41.

31 Li T，Si Z，Qi H，et al.IL-17 in the early diagnosis of acute renal allograft rejection in mice.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2011，36(12):1147-1152.

32 Loverre A，Divella C，Castellano G，et al.T helper 1，2 and 17 cell subsets in renal transplant patients with delayed graft function.Transpl Int，2011，24(3):233-242.