循環(huán)microRNA的研究進(jìn)展

張昌明 綜述 劉志紅 審校

微小核糖核酸(microRNA，簡(jiǎn)稱miRNA)，是一類非編碼的由19～23個(gè)核苷酸組成的小分子單鏈RNA，它們能夠與靶 mRNA的3’-UTR及5’-UTR區(qū)的堿基互補(bǔ)配對(duì)而起作用，使mRNA降解或抑制mRNA翻譯，從而參與各種重要的生理和病理過(guò)程［1-3］。miRNA參與調(diào)控眾多的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、胚胎干細(xì)胞和多種成體干細(xì)胞的發(fā)育、胚胎后期發(fā)育、細(xì)胞增生、分化、凋亡、胰島素分泌、大腦形成、血管生成、心臟發(fā)生、腫瘤形成及免疫應(yīng)答等。近年研究表明miRNA可穩(wěn)定存在于血清、血漿等體液中，有可能作為一種新的生物標(biāo)志物用于臨床，有助診斷疾病或者判斷疾病的預(yù)后和復(fù)發(fā)情況，指導(dǎo)用藥和選擇治療方式［4］。微囊泡(microvesicles，MVs)可以攜帶miRNAs到達(dá)受體細(xì)胞，并在其中發(fā)揮作用，影響受體細(xì)胞的功能［5］。以下就循環(huán)miRNA的研究進(jìn)展做一綜述。

循環(huán)miRNA的發(fā)現(xiàn)

大量研究表明MVs可以介導(dǎo)細(xì)胞間功能性蛋白的傳播。眾多學(xué)者逐漸認(rèn)識(shí)到功能性RNA，尤其是miRNA也可能通過(guò)這種方式水平傳播。早在1988 年Benner［6］就曾提出“細(xì)胞外通訊 RNA”假說(shuō)，并認(rèn)為細(xì)胞外RNA在細(xì)胞增生和分化中起重要作用。2006年，Ratajczak等［7］首先證實(shí)細(xì)胞間mRNA的水平傳播。該作者發(fā)現(xiàn)來(lái)自胚胎干細(xì)胞的MVs不僅通過(guò)結(jié)合表面受體，而且通過(guò)傳遞mRNA誘導(dǎo)造血祖細(xì)胞的改變。Valadi等［8］研究認(rèn)為分泌性mRNA、miRNA是外來(lái)體穿梭 RNA(exosomal shuttle RNA，esRNA)，他們發(fā)現(xiàn)小鼠和人肥大細(xì)胞系及原始骨髓來(lái)源的肥大細(xì)胞的exosome中含有mRNA、miRNA。芯片結(jié)果顯示這些exosome中含有大約1 300種 mRNA，120種 miRNA，其中有些是exosome特異性的，因?yàn)樵诠w細(xì)胞中并未檢出。不僅細(xì)胞培養(yǎng)上清e(cuò)xosome中含有miRNA，人血漿MVs 中 也 可 檢 出 miRNA。2008 年，Mitchell［9］、Chen［10］、Gilad［11］等學(xué)者幾乎同時(shí)報(bào)道了人血清、血漿中可檢出miRNA，而且血清、血漿miRNA水平與多種病理、生理狀態(tài)密切相關(guān)，可能作為疾病診斷的生物標(biāo)志物。Mitchell等［9］分離了健康人血漿中的18～24 nt的RNA，構(gòu)建了小RNA文庫(kù)，對(duì)得到的125個(gè)DNA克隆進(jìn)行測(cè)序分析，在所采用的血漿樣本中克隆到了37種miRNA分子，其中包括let-7a，miRNA-16和 miRNA-15b等。Chen等［10］通 過(guò)Solexa測(cè)序分析，在正常男性和女性血清中分別發(fā)現(xiàn)100種和91種miRNA。Gilad等［11］發(fā)現(xiàn)血清、尿液、唾液、羊水等多種體液中可以檢測(cè)到miRNA，而且胎盤(pán)相關(guān)的miRNA在妊娠女性血清中明顯升高。

循環(huán)miRNA的生物學(xué)特征

循環(huán)miRNA的存在形式及穩(wěn)定性 盡管血漿中存在核糖核酸酶(ribonuclease，RNase)，但是內(nèi)源性的miRNA仍可穩(wěn)定存在于血漿中，即使在多種惡劣條件(如極端pH、反復(fù)凍融等)下仍然高度穩(wěn)定。目前認(rèn)為循環(huán)miRNA之所以如此穩(wěn)定，是因?yàn)榧?xì)胞外的miRNA包含在MVs中從而免于RNase的降解。根據(jù)其來(lái)源的不同，MVs分為兩種［12］:一種直接從細(xì)胞膜以出芽的形式釋放到細(xì)胞周圍空隙，稱為Shedding vesicle(SV)。另一種來(lái)源于細(xì)胞內(nèi)的多泡體(multivesicular bodies，MVB)，細(xì)胞膜向內(nèi)出芽，形成早期內(nèi)體，進(jìn)而形成MVB。MVB與胞膜融合，釋放其內(nèi)的 MVs，即 exosome。Zhang等［5］發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的人單核細(xì)胞白血病(THP-1)細(xì)胞釋放的MVs主要以exosome的形式存在，直徑較均一(30～60 nm)。而人血漿中的MVs是SV、exosome及其他囊泡結(jié)構(gòu)的混合物，直徑40～200 nm，在上述幾種形式的MVs中均可檢出miRNA。Skog等［13］直接證實(shí)將MVs暴露于RNase A條件下其內(nèi)RNA量?jī)H下降7%，表明大部分RNA都包含在MVs中從而免于RNase的降解。而用去污劑破壞脂質(zhì)囊泡結(jié)構(gòu)后細(xì)胞外 miRNA立即降解，如 Zhang等［5］研究表明MVs經(jīng)RNase處理后，miRNA表達(dá)水平無(wú)變化，而用Trion X-100處理后則明顯下降。但也有研究認(rèn)為，循環(huán)miRNA主要不是存在于MVs中，而是與Ago2蛋白結(jié)合形成Ago2蛋白miRNA復(fù)合物而穩(wěn)定存在［14］，其來(lái)源可能是死亡或?yàn)l死的細(xì)胞。

循環(huán)miRNA產(chǎn)生的分子機(jī)制 miRNA是隨機(jī)分配到MVs中還是選擇性的包裹在MVs中目前尚不清楚。盡管已有一些研究提示MVs可以選擇性的包裹小 RNA［8，13］，但是這種選擇機(jī)制尚缺乏有力證據(jù)。MVB分為兩種，一種稱為降解MVB，與溶酶體融合而降解;另一種稱為胞外MVB，與胞膜融合，釋放產(chǎn)生的囊泡，即exosome。在MVB向溶酶體聚集過(guò)程中轉(zhuǎn)運(yùn)必需內(nèi)涵體分選復(fù)合物(endosomal sorting complex required for transport，ESCRT)發(fā)揮重要作用，但是循環(huán)miRNA分泌的具體分子機(jī)制仍不清楚。Trajkovic等［15］研究發(fā)現(xiàn)exosome相關(guān)組分被包裹進(jìn)入MVB并不依賴ESCRT機(jī)制，而是需要神經(jīng)酰胺(Ceramide，Cer)的參與，因?yàn)樵撟髡哐芯堪l(fā)現(xiàn)exosome中含有大量的鞘磷脂(sphingomyelin，SM)及神經(jīng)酰胺。而神經(jīng)酰胺的合成受到中性鞘磷脂酶2(nSMase2)的控制。用nSMase2抑制劑GW4869處理Oli-neu細(xì)胞后exosome釋放明顯降低。Kosaka等［16］最近的研究則表明含miRNA的exosome的釋放也是由神經(jīng)酰胺觸發(fā)的。過(guò)表達(dá)nSMase2可以提高細(xì)胞外miRNA的水平，相反，使用特異性小干擾RNA或化學(xué)物質(zhì)抑制nSMase2的酶活性則明顯降低miRNA的分泌。在miRNA的釋放過(guò)程中ESCRT系統(tǒng)是非必須的。Mittelbrunn等［17］發(fā)現(xiàn)通過(guò)化學(xué)抑制劑或小干擾RNA抑制nSMase2進(jìn)而抑制exosome的產(chǎn)生會(huì)降低miRNA向抗原遞呈細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。這一結(jié)果也支持miRNA的分泌是由神經(jīng)酰胺觸發(fā)、而非依賴于 ESCRT系統(tǒng)。Gibbing等［18］研究發(fā)現(xiàn)miRNA包裹入exosome可能不是一個(gè)隨機(jī)事件，而是由特異性蛋白控制的;RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)中的一個(gè)組分GW182在exosome中表達(dá)極其豐富。而GW182是miRNA與Ago2相互作用發(fā)揮功能所必須的。同時(shí)Zhang等［5］發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的THP-1細(xì)胞釋放的exosome中也有Ago2蛋白，這些結(jié)果表明exosome不僅攜帶miRNA，而且攜帶RISC的組分來(lái)增強(qiáng)miRNA的功能。

miRNA進(jìn)入受體細(xì)胞的機(jī)制 MVs將其內(nèi)的miRNA成分傳遞入受體細(xì)胞的機(jī)制仍不清楚。目前認(rèn)為MVs可能通過(guò)內(nèi)吞、吞噬或者與胞膜直接融合等方式內(nèi)化入受體細(xì)胞，而在這一過(guò)程中miRNA也被同時(shí)傳遞入受體細(xì)胞［12］。但是仍然需要更多的研究來(lái)闡明細(xì)胞外miRNA的攝取機(jī)制。循環(huán)miRNA產(chǎn)生、分選及釋放機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 循環(huán)microRNA產(chǎn)生、分選及釋放機(jī)制

循環(huán)miRNA的生理及病理功能

循環(huán)miRNA介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用 Zhang等［5］首次發(fā)現(xiàn) MVs到達(dá)受體細(xì)胞(recipient cell)后，不僅可以傳遞蛋白、mRNA、脂質(zhì)，而且可以傳遞miRNA給受體細(xì)胞，以觸發(fā)下游的信號(hào)事件。即miRNA首先包裹在分泌性MVs中，隨著MVs分泌到循環(huán)中，進(jìn)入靶細(xì)胞作為內(nèi)源性miRNA調(diào)節(jié)多種靶基因或者信號(hào)事件，該作者選用人微血管內(nèi)皮細(xì)胞系(human microvascular cell line，HMEC-1)作為受體細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，含有來(lái)源于THP-1細(xì)胞FITC標(biāo)記的miRNA-150的MVs能夠進(jìn)入HMEC-1細(xì)胞，使后者miRNA-150表達(dá)水平明顯升高。這一結(jié)果表明miRNA是可以被分泌并且通過(guò)MVs傳遞到遠(yuǎn)隔部位的靶細(xì)胞。如果在293T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miRNA-150然后收集培養(yǎng)上清中分離出的MVs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富含miRNA-150的MVs能使HMEC-1細(xì)胞中c-Myb蛋白的表達(dá)明顯降低，增強(qiáng)HMEC-1細(xì)胞的遷移能力。如果沉默THP-1細(xì)胞內(nèi)miRNA-150的表達(dá)，收集這些細(xì)胞的培養(yǎng)上清分離MVs，則缺乏miRNA-150的 MVs并不影響 HMEC-1細(xì)胞中的c-Myb蛋白表達(dá)及HMEC-1細(xì)胞的遷移能力，另外該作者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果則顯示THP-1細(xì)胞來(lái)源的經(jīng)Dil-C16標(biāo)記的MVs經(jīng)尾靜脈注射給C57BL/6小鼠，小鼠血管內(nèi)皮可以被熒光標(biāo)記，血管內(nèi)皮層中miRNA-150表達(dá)水平明顯升高。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化患者血漿中分離出的MVs中miRNA-150水平較正常人升高，而這種患者的MVs可以使HMEC-1細(xì)胞中c-Myb蛋白的表達(dá)明顯降低，促進(jìn)HMEC-1細(xì)胞的遷移。這些結(jié)果表明病理狀態(tài)下MV中攜帶的分泌性miRNA可以到達(dá)受體細(xì)胞和組織發(fā)揮功能。Pegtel等［19］通過(guò)體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)人類皰疹病毒(EB病毒)感染的B細(xì)胞能分泌病毒miRNA，后者可以被非感染的受體細(xì)胞攝取，這一過(guò)程是劑量依賴的。進(jìn)一步作者觀察到EB病毒負(fù)荷增加的人群外周血單個(gè)核細(xì)胞中，盡管EB病毒DNA僅存在于循環(huán) B細(xì)胞中，但是 EB病毒miRNA，如BART miRNA卻同時(shí)出現(xiàn)在B細(xì)胞及非B細(xì)胞中，這也提示了循環(huán)miRNA在細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移。Mittelbrunn等［17］研究顯示J77 T細(xì)胞系、Raji B細(xì)胞系及原代的樹(shù)突狀細(xì)胞分泌的exosome中包含有miRNA，而且這些miRNA有別于其母體細(xì)胞，抗原刺激可以誘導(dǎo)免疫突觸的形成，促進(jìn)miRNA，如miRNA-335從T細(xì)胞向抗原遞呈細(xì)胞的單向轉(zhuǎn)移，而這一過(guò)程是由exosome介導(dǎo)的。而且作者通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)了轉(zhuǎn)移到抗原遞呈細(xì)胞中的miRNA在受體細(xì)胞中是有功能的，如miRNA-335可以抑制APC中SOX4 mRNA的翻譯。這一結(jié)果闡釋了一種細(xì)胞間抗原依賴的、exosome介導(dǎo)的單向的miRNA的轉(zhuǎn)移機(jī)制，而miRNA在免疫細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)移則可加強(qiáng)免疫細(xì)胞之間信號(hào)傳遞，在免疫反應(yīng)中精細(xì)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

外源性miRNA介導(dǎo)植物-動(dòng)物界交流 Zhang等［20］最新研究發(fā)現(xiàn)外源性攝入的植物miRNA168a可以被小鼠消化道吸收，進(jìn)入血循環(huán)及胃、小腸、肝臟等多種臟器，與靶基因低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(low-density lipoprotein receptor adapter protein 1，LDLRAP1)結(jié)合，從而抑制其在肝臟中的表達(dá)，減緩低密度脂蛋白從血漿中的清除。這一發(fā)現(xiàn)證明食物中的外源性植物miRNA可以通過(guò)調(diào)控哺乳動(dòng)物體內(nèi)靶基因表達(dá)的方式而影響攝食者的生理功能。

循環(huán)miRNA可能作為理想的生物標(biāo)志物

循環(huán)miRNA作為生物標(biāo)志物具有取樣損傷小、具有組織或疾病特異度、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，可能作為理想的新型生物標(biāo)志物。

循環(huán)miRNA作為腫瘤標(biāo)志物 腫瘤是目前對(duì)人類威脅最大的疾病之一。研究結(jié)果證實(shí)，約50%miRNA基因存在于那些與癌癥密切相關(guān)的人類基因組脆性位點(diǎn)［21］。此外，miRNA基因還被證實(shí)扮演著原癌基因和抑癌基因的角色，說(shuō)明miRNA在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起至關(guān)重要作用。最早由Lawrie等［22］報(bào)道循環(huán)miRNA有作為腫瘤標(biāo)志物的潛能，他們發(fā)現(xiàn)，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者血清中腫瘤相關(guān) miRNA，如 miRNA-155，miRNA-210，miRNA-21表達(dá)水平較正常對(duì)照明顯升高，而且高表達(dá)的miRNA-21與這類患者的復(fù)發(fā)-緩解相關(guān)。之后關(guān)于循環(huán)miRNA作為腫瘤標(biāo)志物的研究屢屢報(bào)道。如Hu等［23］通過(guò)solexa測(cè)序及 qRT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)，血清中四種 miRNA(miRNA-486、miRNA-30d、miRNA-1、miRNA-499)和肺癌患者的總體生存率密切相關(guān)。血清中高表達(dá) miRNA-486、miRNA-30d而低表達(dá)miRNA-1、miRNA-499與低生存率獨(dú)立相關(guān)。攜帶這四種“高危miRNA”的患者生存期較無(wú)攜帶者縮短。顯示這四種miRNA單獨(dú)或者作為“指紋”可能作為預(yù)測(cè)肺癌患者生存率的生物標(biāo)志物。Heneghan等［24］研究發(fā)現(xiàn)miRNA-195在乳腺癌患者血液中表達(dá)明顯高于正常對(duì)照，在前列腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、黑色素瘤四種腫瘤中則不升高。說(shuō)明miRNA-195是乳腺癌特異的miRNA，可以區(qū)分乳腺癌和其他腫瘤及正常人，敏感度為87.7%，特異度為91%。而且血miRNA-195水平可以反映腫瘤miRNA-195水平，與腫瘤體積和分期相關(guān)，在腫瘤組織切除后兩周該miRNA水平即可降至正常。

循環(huán)miRNA作為組織損傷標(biāo)志物 藥物誘導(dǎo)的肝損傷是很多藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)。Wang等［25］發(fā)現(xiàn)在對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝損傷小鼠，血漿中miRNA-192、miRNA-122的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，并且呈現(xiàn)出劑量依賴性和暴露時(shí)間依賴性。兩者的升高與血清轉(zhuǎn)氨酶升高及肝組織病理改變相平行，但是可以被更早地檢出。Laterza等［26］采用PCR技術(shù)檢測(cè)接受肝臟或者肌肉毒性藥物大鼠或外科卒中模型大鼠血漿中特異性 miRNA(miRNA-122、miRNA-133a及miRNA-124)濃度，結(jié)果顯示，肝、肌肉、腦損傷會(huì)相應(yīng)地引起血漿中 miRNA-122、miRNA-133a及 miRNA-124濃度升高;肝損傷時(shí)miRNA-122的特異性較谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)要高，因?yàn)樵谄渌鞴贀p傷中并未發(fā)現(xiàn)血miRNA-122升高，而以往檢測(cè)方法中ALT及谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高也會(huì)出現(xiàn)在其他損傷組織中。而且miRNA-122反映肝臟損傷的敏感度也較ALT高，因?yàn)樵诟螕p傷藥物處理后，一些ALT不升高或無(wú)明顯肝臟組織病理改變的大鼠血漿中其miRNA-122也是升高的。在大鼠外科卒中模型所致腦損傷的8h內(nèi)血miRNA-124濃度即開(kāi)始升高，并于24h達(dá)到高峰。這些結(jié)果表明miRNA可作為組織損傷新的診斷標(biāo)志物。

循環(huán)miR作為腎臟疾病生物標(biāo)志物 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是常見(jiàn)而嚴(yán)重的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，腎臟是常見(jiàn)的受累器官之一。Wang等［27］分析40例SLE患者及30例正常人血清及尿液miRNA，結(jié)果顯示，與正常組相比，SLE患者血清 miRNA-200a、miRNA-200b、miRNA-200c、miRNA-429、miRNA-205 和miRNA-192，尿液miRNA-200a、 miRNA-200c、miRNA-141、miRNA-429及miR-192表達(dá)水平降低。而腎小球?yàn)V過(guò)率與血清miRNA-200b、miRNA-200c、miRNA-429、miRNA-205和miRNA-192相關(guān);尿蛋白與血清miRNA-200a、miRNA-200c負(fù)相關(guān);SLE疾病活動(dòng)性指數(shù)與血清miRNA-200a負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果顯示血清miRNA水平可能作為SLE的診斷及活動(dòng)性判斷的生物標(biāo)志物。

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是危重患者預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近期一項(xiàng)包括29 000例危重患者的多國(guó)、多中心的研究顯示AKI患者的在院死亡率超過(guò)60%［28］。尋找AKI的早期標(biāo)志物是進(jìn)行治療干預(yù)的先決條件，因此尋找AKI新的標(biāo)志物至關(guān)重要。Lorenzen等［29］學(xué)者檢測(cè)并分析了AKI患者腎臟替代治療前血漿中miRNA表達(dá)水平，以期評(píng)估循環(huán)miRNA對(duì)合并AKI的危重患者的死亡率及腎臟恢復(fù)的預(yù)測(cè)價(jià)值，該作者首先通過(guò)miRNA芯片檢測(cè)了AKI患者血漿miRNA表達(dá)譜，并通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR在77例AKI患者，30例年齡匹配的正常對(duì)照和18例急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者中對(duì)該結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證結(jié)果顯示，與正常對(duì)照及疾病對(duì)照相比，AKI患者血漿miRNA-16、miRNA-320明顯下調(diào)，而miRNA-210則明顯上調(diào)?；€ miRNA-16、miRNA-210和miRNA-320水平和乳酸水平相關(guān)，基線miRNA-210水平和心率相關(guān)，miRNA-320水平和心率及去甲腎上腺素劑量相關(guān)。但是循環(huán)miRNA水平與急性生理和慢性健康評(píng)分Ⅱ或序貫器官衰竭評(píng)分之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。開(kāi)始腎臟替代治療28d內(nèi)死亡的患者循環(huán)miRNA-210和miRNA-320水平明顯高于幸存者。COX回歸分析及K-M生存曲線分析顯示miRNA-210是AKI患者28d幸存的獨(dú)立、有力的預(yù)測(cè)因子，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.412，陰性預(yù)測(cè)值為1.0。miRNA-210可以預(yù)測(cè)AKI人群的死亡率，可能作為AKI新的生物標(biāo)志物，并在細(xì)胞水平反映AKI的病理生理變化。

小結(jié):循環(huán)miRNA的研究及其臨床應(yīng)用仍面臨巨大挑戰(zhàn)。首先，僅僅采用一種循環(huán)miRNA作為生物標(biāo)志物往往特異性不足，不同患者的多樣性可能導(dǎo)致只用一種循環(huán)miRNA來(lái)判斷疾病顯得極不可靠。其次，由于循環(huán)中miRNA的表達(dá)量較低，尋找一種靈敏度高、操作簡(jiǎn)便且成本低廉的檢測(cè)方法是目前循環(huán)miRNA應(yīng)用于腫瘤等疾病臨床檢測(cè)亟待解決的問(wèn)題。再者前文提到的測(cè)定循環(huán)miRNA的實(shí)驗(yàn)樣本都來(lái)源于有限數(shù)量的患者，因此，還需進(jìn)一步的大樣本實(shí)驗(yàn)。目前循環(huán)miRNA介導(dǎo)基因沉默的研究仍處于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，尚無(wú)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)等直接證據(jù)證實(shí)這一機(jī)制。但是，循環(huán)miRNA概念的提出將改變和補(bǔ)充對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，為發(fā)病機(jī)制研究，疾病診斷、治療和預(yù)后判斷以及新治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供了新的途徑。循環(huán)miRNA所介導(dǎo)的新的細(xì)胞間交流的機(jī)制以及miRNA介導(dǎo)的植物-動(dòng)物界之間生物信息交流的闡明也為更好的理解生物學(xué)過(guò)程及疾病病理生理過(guò)程提供了新的視角。

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